Ibrutinib

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Ibrutinib
Compuesto químico
IUPAC 1-[( 3R )-3-[4-Amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2- en- 1 uno
Fórmula bruta C 25 H 24 N 6 O 2
Masa molar 440.4971
CAS 936563-96-1
PubChem 24821094
banco de drogas 09053
Compuesto
Clasificación
ATX L01XE27
Farmacocinética
Unión a proteínas plasmáticas 97,3%
Metabolismo Hepático ( CYP3A y CYP2D6 )
Media vida 4-6 horas
Excreción Heces (80%), orina (10%)
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Ibrutinib ( Imbruvica , PCI-32765 ) es un agente anticancerígeno indicado para el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas B malignas [1] [2] . El fármaco es un inhibidor selectivo covalente de la tirosina quinasa de Bruton , que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la viabilidad de las células malignas [3] .

El fármaco ha sido aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del linfoma de células del manto (MCL), la leucemia linfocítica crónica (LLC) y la macroglobulinemia de Waldenström . Se están realizando ensayos clínicos de ibrutinib para el tratamiento de otras enfermedades linfoproliferativas B, como el linfoma difuso de células B grandes y el mieloma múltiple .

Historia

El ibrutinib fue sintetizado por primera vez por empleados de Celera Genomics como parte de una serie de pequeñas moléculas que pueden unirse covalente y selectivamente al residuo Cys -481 en el bolsillo de unión ATP de la tirosina quinasa de Bruton y bloquear su actividad enzimática . La compañía anunció su descubrimiento en 2007 [3] . En abril de 2006, Pharmacyclics adquirió los derechos de estos inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para un mayor desarrollo preclínico en el contexto de enfermedades autoinmunes y linfoproliferativas B [4] [5] .

El medicamento fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto (MCL) que ya habían recibido al menos un ciclo de terapia con otros medicamentos en 2013 [6] y para el tratamiento de leucemia linfocítica (LLC) bajo la misma condición en 2014 [7] [8] . Posteriormente, ibrutinib también fue aprobado como fármaco de primera línea para el tratamiento de la LLC con deleción del brazo corto del cromosoma 17 (2014) y la macroglobulinemia de Waldenström (2015) [9] . Se están realizando ensayos clínicos para el tratamiento de otras enfermedades linfoproliferativas B, como el linfoma difuso de células B grandes y el mieloma múltiple .

Mecanismo de acción

El principal mecanismo de acción de ibrutinib está asociado con la inhibición covalente irreversible selectiva de la tirosina quinasa de Bruton. La tirosina quinasa de Bruton es un componente de la vía de señalización del receptor de células B y es necesaria para la maduración y el funcionamiento normales de los linfocitos B [10] . En consecuencia, la inhibición de esta cinasa por ibrutinib contrarresta el crecimiento de células B malignas dependientes del receptor de células B, como CLL, MCL y células de linfoma de células B [11] .

Ibrutinib bloquea la autofosforilación de la tirosina quinasa de Bruton en las células B malignas durante su estimulación, así como la fosforilación (activación) de la fosfolipasa C γ y las quinasas ERK1/2 y AKT ubicadas aguas abajo de la tirosina quinasa de Bruton en la vía de señalización [5] [12] [ 13] . Además, ibrutinib inhibe la actividad de otra vía de señalización importante para las células B, NF-κB  , ex vivo e in vivo [14] .

Ibrutinib inhibe la proliferación y promueve la apoptosis de las células de LLC [12] [13] [14] . El fármaco también interrumpe la interacción de las células malignas con el microambiente que respalda su viabilidad. Por lo tanto, ibrutinib suprime el efecto estimulante de CD40L , BAFF , interleucina 6 , interleucina 4 , factor de necrosis tumoral , fibronectina y células estromales mesenquimales sobre la supervivencia de las células tumorales [12] .

Ibrutinib inhibe la quimiotaxis de células leucémicas de diversos orígenes a las quimiocinas CXCL12 y CXCL13 y reduce su adhesión a las células del estroma de la médula ósea [13] [15] [16] [17] . Como resultado, al comienzo del tratamiento con ibrutinib, se produce una linfocitosis transitoria característica , provocada por la liberación de células malignas de los ganglios linfáticos al torrente sanguíneo, y una disminución paralela de la linfadenopatía [18] [19] .

Indicaciones de uso

Ibrutinib se puede prescribir a pacientes con linfoma de células del manto y leucemia linfocítica crónica, siempre que hayan completado al menos un curso de terapia con otros medicamentos. Ibrutinib se puede elegir como fármaco de primera línea para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica con deleción del brazo corto del cromosoma 17 y para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström [20] .

La dosis estándar del fármaco para el tratamiento de LCM es de 560 mg, para el tratamiento de CLL y FQ - 420 mg [20] .

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más graves del ibrutinib incluyen [20] :

Los efectos secundarios más comunes (≥20 % de los casos) del ibrutinib son [20] :

Costo

El costo de un mes de tratamiento con ibrutinib en los Estados Unidos en 2013 fue de aproximadamente $11 000 [21] . El tratamiento es continuo.

Notas

  1. ↑ Imbruvica . Consultado el 11 de diciembre de 2014. Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2014.
  2. ↑ Cápsula de IMBRUVICA-ibrutinib,  ETIQUETA DEL MEDICAMENTO CON RECETA PARA HUMANOS . Daily Med . Biblioteca Nacional de Medicina de EE.
  3. ↑ 1 2 Pan Z. , Scheerens H. , Li SJ , Schultz BE , Sprengeler PA , Burrill LC , Mendonca RV , Sweeney MD , Scott KC , Grothaus PG , Jeffery DA , Spoerke JM , Honigberg LA , Young PR , Dalrymple SA , Palmer JT Descubrimiento de inhibidores selectivos irreversibles de la tirosina quinasa de Bruton.  (Inglés)  // ChemMedChem. - 2007. - vol. 2, núm. 1 . - Pág. 58-61. -doi : 10.1002/ cmdc.200600221 . — PMID 17154430 .
  4. ↑ Farmacíclicos . Consultado el 12 de abril de 2017. Archivado desde el original el 13 de abril de 2017.
  5. ↑ 1 2 Honigberg LA , Smith AM , Sirisawad M. , Verner E. , Loury D. , Chang B. , Li S. , Pan Z. , Thamm DH , Miller RA , Buggy JJ El inhibidor de la tirosina quinasa PCI-32765 de Bruton bloquea Activación de células B y es eficaz en modelos de enfermedad autoinmune y malignidad de células B.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2010. - Vol. 107, núm. 29 . - Pág. 13075-13080. -doi : 10.1073 / pnas.1004594107 . —PMID 20615965 .
  6. ↑ Comunicado de prensa . Fecha de acceso: 11 de diciembre de 2014. Archivado desde el original el 3 de enero de 2015.
  7. ↑ Comunicado de prensa 1, HLL . Fecha de acceso: 11 de diciembre de 2014. Archivado desde el original el 15 de diciembre de 2014.
  8. ↑ Comunicado de prensa 2, HLL . Fecha de acceso: 11 de diciembre de 2014. Archivado desde el original el 15 de diciembre de 2014.
  9. ↑ Comunicado de prensa de MV . Consultado el 11 de abril de 2017. Archivado desde el original el 1 de febrero de 2015.
  10. ↑ Seda V. , Mraz M. Señalización del receptor de células B y su diafonía con otras vías en células normales y malignas.  (Inglés)  // Revista europea de hematología. - 2015. - Vol. 94, núm. 3 . - Pág. 193-205. -doi : 10.1111/ ejh.12427 . —PMID 25080849 .
  11. ↑ Inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Burger JA Bruton en ensayos clínicos.  (Inglés)  // Informes actuales de malignidad hematológica. - 2014. - Vol. 9, núm. 1 . - Pág. 44-49. -doi : 10.1007/ s11899-013-0188-8 . — PMID 24357428 .
  12. ↑ 1 2 3 Herman SE , Gordon AL , Hertlein E. , Ramanunni A. , Zhang X. , Jaglowski S. , Flynn J. , Jones J. , Blum KA , Buggy JJ , Hamdy A. , Johnson AJ , Byrd JC Bruton la tirosina quinasa representa un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y PCI-32765 es un objetivo eficaz.  (Inglés)  // Sangre. - 2011. - vol. 117, núm. 23 . - Pág. 6287-6296. -doi : 10.1182 / sangre-2011-01-328484 . — PMID 21422473 .
  13. ↑ 1 2 3 Ponader S. , Chen SS , Buggy JJ , Balakrishnan K. , Gandhi V. , Wierda WG , Keating MJ , O'Brien S. , Chiorazzi N. , Burger JA El inhibidor de la tirosina quinasa PCI-32765 de Bruton frustra la supervivencia de células de leucemia linfocítica y localización de tejidos in vitro e in vivo.  (Inglés)  // Sangre. - 2012. - vol. 119, núm. 5 . - Pág. 1182-1189. -doi : 10.1182 / sangre-2011-10-386417 . — PMID 22180443 .
  14. ↑ 1 2 Herman SE , Mustafa RZ , Gyamfi JA , Pittaluga S. , Chang S. , Chang B. , Farooqui M. , Wiestner A. Ibrutinib inhibe la señalización de BCR y NF-κB y reduce la proliferación tumoral en células residentes en tejidos de pacientes con LLC.  (Inglés)  // Sangre. - 2014. - Vol. 123, núm. 21 . - Pág. 3286-3295. -doi : 10.1182 / sangre-2014-02-548610 . — PMID 24659631 .
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  16. ↑ Rushworth SA , Pillinger G. , Abdul-Aziz A. , Piddock R. , Shafat MS , Murray MY , Zaitseva L. , Lawes MJ , MacEwan DJ , Bowles KM Actividad del inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton ibrutinib en pacientes con CD117 positivo leucemia mieloide aguda: un estudio mecánico utilizando células blásticas derivadas de pacientes.  (Inglés)  // The Lancet. Hematología. - 2015. - Vol. 2, núm. 5 . - Pág. e204-211. - doi : 10.1016/S2352-3026(15)00046-0 . —PMID 26688095 .
  17. ↑ Bernard S. , Danglade D. , Gardano L. , Laguillier C. , Lazarian G. , Roger C. , Thieblemont C. , Marzec J. , Gribben J. , Cymbalista F. , Varin-Blank N. , Ledoux D. , Baran-Marszak F. Los inhibidores de la señalización de BCR interrumpen la señal de supervivencia mediada por el microambiente en el linfoma de células del manto.  (Inglés)  // Revista internacional de cáncer. - 2015. - Vol. 136, núm. 12 _ - Pág. 2761-2774. -doi : 10.1002/ ijc.29326 . — PMID 25388373 .
  18. ↑ Advani RH , Buggy JJ , Sharman JP , Smith SM , Boyd TE , Grant B. , Kolibaba KS , Furman RR , Rodriguez S. , Chang BY , Sukbuntherng J. , Izumi R. , Hamdy A. , Hedrick E. , Fowler El inhibidor de la tirosina quinasa NH Bruton ibrutinib (PCI-32765) tiene una actividad significativa en pacientes con neoplasias malignas de células B en recaída o refractarias.  (inglés)  // Diario de oncología clínica: diario oficial de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. - 2013. - Vol. 31, núm. 1 . - Pág. 88-94. -doi : 10.1200 / JCO.2012.42.7906 . — PMID 23045577 .
  19. ↑ Chang BY , Francesco M. , De Rooij MF , Magadala P. , Steggerda SM , Huang MM , Kuil A. , Herman SE , Chang S. , Pals ST , Wilson W. , Wiestner A. , ​​Spaargaren M. , Buggy JJ , Elias L. Salida de células CD19 (+) CD5 (+) a la sangre periférica después del tratamiento con el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton ibrutinib en pacientes con linfoma de células del manto.  (Inglés)  // Sangre. - 2013. - Vol. 122, núm. 14 _ - Pág. 2412-2424. -doi : 10.1182 / sangre-2013-02-482125 . — PMID 23940282 .
  20. ↑ 1 2 3 4 Instrucciones de ibrutinib . Consultado el 14 de abril de 2017. Archivado desde el original el 18 de enero de 2017.
  21. ↑ Costos de medicamentos contra el cáncer por un mes de tratamiento con la aprobación inicial de la FDA . Consultado el 25 de octubre de 2018. Archivado desde el original el 18 de febrero de 2018.

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