La señalización purinérgica es un tipo de transducción de señales intercelulares mediada por nucleótidos y nucleósidos de purina , como la adenosina y el ATP . La señalización purinérgica implica la activación de receptores purinérgicos en la célula o en las células vecinas, regulando así las funciones celulares [1] . La señalización purinérgica puede ocurrir entre células en una variedad de tejidos y órganos, y sus deficiencias a menudo se asocian con diversas enfermedades.
La colección de proteínas involucradas en la transmisión purinérgica a veces se denomina purina [2] .
La capacidad de secretar nucleótidos y nucleósidos es característica de una amplia variedad de células . La liberación de estas sustancias al ambiente externo por parte de las células dañadas y moribundas es el indicador más importante del daño celular, y de las células vivas que funcionan normalmente, dicha liberación es proporcionada por varios mecanismos fisiológicos. Entre estos últimos, cabe mencionar la exocitosis (característica, por ejemplo, de las células nerviosas y neuroendocrinas animales pluricelulares [1] ), la difusión a través de canales de membrana y el transporte por transportadores .
Los nucleótidos aislados pueden hidrolizarse en el entorno extracelular bajo la acción de enzimas especiales localizadas en la superficie celular: la ectonucleotidasa . El sistema de transducción de señales purinérgico consta de transportadores, enzimas y receptores. Estas proteínas son responsables de la síntesis , liberación, acción, inactivación extracelular de nucleótidos (generalmente ATP), así como del producto de su escisión extracelular: la adenosina [4] . Los efectos de señalización del trifosfato de uridina (UTP) y el difosfato de uridina (UDP) son significativamente similares a los del ATP [5] . Las clases funcionales de proteínas involucradas en la transmisión purinérgica se consideran secuencialmente a continuación.
Receptores purinérgicosLos receptores purinérgicos son una clase específicamembranaque median funciones vitales como, por ejemplo, la relajaciónde los músculos lisos tracto digestivoen respuesta a la liberación de ATP o adenosina. Hasta la fecha se han identificado 3 grupos de receptores purinérgicos: P1 , P2X , P2Y . Las señales mediadas por las clases de receptores P1 y P2Y tienen efectos opuestos en los sistemas biológicos [6] .
| Nombre | Activación | Clase |
| receptores P1 | adenosina | Receptores acoplados a proteína G |
| receptores P2Y | nucleótidos:
|
Receptores acoplados a proteína G |
| receptores P2X | atp | canales iónicos unidos a ligandos |
Los transportadores de nucleósidos ( ing. transportadores de nucleósidos, NT ) son un grupo de proteínas transportadoras de membrana que transportan nucleósidos (incluida la adenosina) a través de la membrana celular y/o las vesículas . Los transportadores de nucleósidos se consideran un grupo evolutivamente antiguo de proteínas de membrana que se encuentran en varias formas de vida. Hay 2 grupos NT:
NT puede regular el contenido de adenosina extracelular por el principio de retroalimentación , combinando así la transmisión de señales con la función de transporte [7] .
ectonucleosidasasLos nucleótidos aislados pueden hidrolizarse en el medio extracelular bajo la acción de enzimas especiales localizadas en la superficie celular, las ectonucleosidasas. Los nucleósidos trifosfatos y difosfatos extracelulares son sustratos para las ectonucleósidos trifosfato difosfohidrolasas (E-NTPDasas), ectonucleótidos pirofosfatasas/fosfodiesterasas (E-NPP) y fosfatasas alcalinas (AP). El AMP extracelular se hidroliza a adenosina por la ecto-5'-nucleotidasa (eN), así como por las fosfatasas alcalinas. En el caso de cualquier nucleótido, el producto final de la hidrólisis es el nucleósido [8] [9] .
panexinasUn componente integral de la vía de transducción de señales mediada por P2X/P2Y es la proteína del canal pannexina PANX1 [ es . También es una proteína clave implicada en la liberación fisiopatológica de ATP [10] . En particular, PANX1, junto con ATP, receptores purinérgicos y ectonucleotidasa, participa en vías de retroalimentación activadas durante el proceso inflamatorio [11] .
En el corazón humano, el ATP funciona como un autocoide en la regulación de funciones y parámetros como la frecuencia cardíaca , la contractilidad miocárdica el flujo sanguíneo coronario . Hasta la fecha, se han encontrado cuatro tipos de receptores de adenosina en el corazón [12] . Después de unirse a un receptor purinérgico específico, la adenosina provoca un efecto cronotrópico negativo , ya que actúa sobre los marcapasos , así como un efecto dromotrópico negativo , debido a la supresión del nódulo auriculoventricular [13] . Desde la década de 1980, este efecto de la adenosina se ha utilizado para tratar pacientes con taquicardia supraventricular [14] .
La regulación del tono vascular a través de las células endoteliales también está mediada por la transmisión purinérgica. Una disminución en la concentración de oxígeno provoca la liberación de ATP de los eritrocitos , lo que conduce a la propagación de una onda de calcio en la capa endotelial vascular y la posterior liberación de óxido nítrico NO , lo que provoca la vasodilatación [15] [16] .
En la coagulación de la sangre, el ADP juega un papel clave en la activación y función de las plaquetas , y también asegura la formación de la estructura del trombo correcta . Estos efectos están mediados por los receptores P2RY1 y P2Y12. El receptor P2RY1 es responsable del cambio de forma de las plaquetas, un aumento en los niveles de calcio extracelular y la agregación plaquetaria a corto plazo, mientras que el receptor P2Y12 es responsable de la agregación plaquetaria a largo plazo a través de la supresión de la adenilato ciclasa y una disminución correspondiente en los niveles de AMPc. Ambos tipos de receptores son necesarios para mantener la hemostasia [17] [18] .
La señalización purinérgica autocrina es un punto de control importante en la activación de los leucocitos . Estos mecanismos aumentan o disminuyen la activación celular mediada por receptores purinérgicos, lo que permite a las células coordinar su respuesta funcional a los estímulos del medio extracelular [19] .
Como la mayoría de los agentes inmunomoduladores, el ATP puede actuar como inmunosupresor o inmunoestimulador , según el microambiente de las citoquinas y el tipo de receptor celular [20] . En los leucocitos, a saber, macrófagos , células dendríticas , linfocitos , eosinófilos , mastocitos , la transmisión purinérgica desempeña un papel fisiopatológico en la movilización de calcio, la polimerización de actina , la liberación de mediadores, la maduración celular, la citotoxicidad y la apoptosis [21] . Un aumento en el contenido extracelular de ATP asociado con la muerte celular sirve como una "señal de peligro" importante en el proceso inflamatorio [22] .
En los neutrófilos, la adenosina tisular puede tanto suprimirla como activarla, según el microambiente del sitio de la inflamación, la expresión de los receptores de adenosina por parte de los neutrófilos y la afinidad de estos receptores por la adenosina. Concentraciones micromolares de adenosina activan los receptores A2A y A2B . Esto inhibe la liberación de los gránulos y evita la liberación repentina de especies reactivas de oxígeno ( explosión oxidativa ). Al mismo tiempo, concentraciones nanomolares de adenosina activan los receptores A1 y A3 , lo que provoca la quimiotaxis de los neutrófilos hacia el agente inflamatorio. La liberación de ATP y la retroalimentación autocrina a través de los receptores P2RY2 y A3 amplifican esta señal [23] [24] . La vía de señalización de la adenosina también se ve afectada por factores inducidos por la hipoxia [14] .
En el sistema nervioso central (SNC), el ATP se libera en las terminales sinápticas y se une a varios receptores ionotrópicos y metabotrópicos . El ATP actúa como agente excitador neuronal y mediador en las interacciones neurogliales [ 25] . Tanto la adenosina como el ATP inducen la proliferación de astrocitos . Las células microgliales contienen receptores P2X y P2Y. El receptor P2Y6 , que se une principalmente al difosfato de uridina (UDP), desempeña un papel importante en la fagocitosis microglial , y el receptor P2Y12 funciona como un receptor de reconocimiento de patrones específico . Los receptores P2RX4 están implicados en el procesamiento de las sensaciones dolorosas fisiopatológicas [26] .
En el sistema nervioso periférico , las células de Schwann responden a la estimulación nerviosa y modulan la liberación de neurotransmisores a través de mecanismos que incluyen vías de señalización de ATP y adenosina [27] .
En las papilas gustativas , cuando se transmiten señales entre los receptores del gusto y las fibras nerviosas, los receptores P2X2 y P2X3 están involucrados, y la ectonucleotidasa altamente específica (NTPDasa2) secretada por las papilas gustativas se usa para inactivar los neurotransmisores [28] . En la retina y el bulbo olfatorio , las neuronas liberan ATP para inducir señales de calcio en las células gliales, como las células de Müller y los astrocitos. Ellos, a su vez, afectan varios procesos homeostáticos en el tejido nervioso , incluida la regulación del flujo sanguíneo. Por lo tanto, las señales de calcio excitadas por los receptores purinérgicos proporcionan el procesamiento de la información sensorial [29] .
Durante la neurogénesis y el desarrollo temprano del cerebro , las ectonucleosidasas a menudo regulan negativamente la señalización purinérgica para evitar el crecimiento descontrolado de células progenitoras y mantener un entorno óptimo para la diferenciación neuronal [30] .
En el tracto gastrointestinal, los receptores purinérgicos de los tipos P1 y P2 están muy ampliamente representados y realizan diversas funciones: actúan como neurotransmisores, como medios de señalización autocoide y paracrina , como factores para activar la actividad fisiológica de las células y la respuesta inmune [31] . En el hígado, el ATP se libera constantemente para mantener la homeostasis : a través de los receptores P2, afecta la secreción de bilis y también afecta los procesos metabólicos y regenerativos en el hígado [32] . Además, existen receptores P2Y en el sistema nervioso entérico que, al funcionar en las uniones neuromusculares entéricas , modulan la secreción intestinal y el peristaltismo [33] .
Los receptores purinérgicos cumplen una variedad de funciones, desde actuar como neurotransmisores hasta señalización autocoide y paracrina, activación celular y respuesta inmune. Muchos tipos de células liberan nucleósidos y agonistas de nucleótidos de los receptores purinérgicos en respuesta a señales fisiológicas específicas, y sus niveles aumentan durante la inflamación. Los receptores purinérgicos cumplen una variedad de funciones: actuar como neurotransmisores, señalización autocoide y paracrina y activación celular y respuesta inmune. Muchos tipos de células producen agonistas de receptores purinérgicos de nucleósidos y nucleótidos. en respuesta a las señales fisiológicas de la tierra y sus niveles aumentan con la inflamación.
Sistema endocrinoLas células hipofisarias secretan ATP, que actúa sobre los receptores P2X y P2Y [34] .
Sistema ExcretorEn los riñones , la tasa de filtración glomerular está regulada por varios mecanismos, incluido el mecanismo túbulo-glomerular . Con él, en el extremo distal del túbulo renal , un aumento de la concentración de NaCl provoca una liberación basolateral de ATP por parte de las células de la mácula densa . Esto desencadena una cascada de reacciones que asegura que la tasa de filtración glomerular alcance el valor deseado [35] [36] .
Sistema respiratorioEn el sistema respiratorio , los nucleótidos y nucleósidos extracelulares son responsables de la señalización molecular de una amplia clase de procesos biológicos que protegen las vías respiratorias de infecciones y toxinas [37] . En particular, el ATP y la adenosina son reguladores importantes del aclaramiento mucociliar [38] . La secreción de mucina involucra a los receptores P2RY2 , que se encuentran en las membranas apicales de las células caliciformes [38] . El ATP extracelular actúa sobre las células gliales y las neuronas marcapasos respiratorios, regulando así la respiración [39] .
Sistema musculoesqueléticoEn tejido óseo humano , se han identificado receptores P2Y y P2X en las membranas de osteoblastos y osteoclastos . Estos receptores permiten la regulación de procesos como la proliferación, diferenciación, función y muerte celular [40] . La activación de los receptores de adenosina A1 es necesaria para la diferenciación y función de los osteoclastos, y la activación de los receptores A2 inhibe la función de los osteoclastos. Otros tres tipos de receptores de adenosina están implicados en la formación de hueso [41] .
Los receptores purinérgicos, representados por varias familias , son el grupo de receptores más numeroso entre todos los organismos vivos y aparecieron en las primeras etapas de la evolución [43] . Se han identificado sistemas de señalización purinérgicos en grupos tan diversos de organismos como bacterias , amebas , ciliados , algas , hongos , cnidarios , ctenóforos , platelmintos , anélidos , moluscos , nematodos , tardígrados , artrópodos , equinodermos y vertebrados [44] .
En las plantas verdes , el ATP intracelular y otros nucleótidos provocan un aumento en la concentración de iones de potasio en el citosol , y su efecto general en la planta es aumentar las tasas de crecimiento y modular la respuesta del cuerpo a diversos estímulos [45] . En 2014, se describió el primer receptor purinérgico vegetal conocido, DORN1 .
Los primitivos receptores purinérgicos ionotrópicos de los primeros eucariotas aparentemente surgieron hace unos mil millones de años y dieron origen a la familia de receptores P2X, que están presentes en la mayoría de las especies eucariotas vivas. Los primeros receptores eucarióticos tienen pocas homologías de secuencia de aminoácidos en comparación con los receptores de la familia P2X de mamíferos , aunque estos receptores también son sensibles a cantidades micromolares de ATP. La aparición de los receptores metabotrópicos de las familias P2Y y P1 [44] [47] pertenece a una época posterior .
Se ha establecido que la señalización purinérgica juega un papel en el desarrollo de muchas enfermedades. Las principales enfermedades de este tipo y el papel de la transmisión purinérgica en su desarrollo se enumeran a continuación.
enfermedad de alzheimerEn la enfermedad de Alzheimer , hay un aumento de la expresión de los receptores A1 y A2A en las células del lóbulo frontal de la corteza cerebral , además, la expresión del receptor A1 se reduce en las capas externas del giro dentado del hipocampo [30] .
AsmaEn pacientes que padecen asma , existe una mayor expresión de receptores de adenosina en las células de las vías respiratorias. Los receptores de adenosina afectan la reactividad bronquial , la permeabilidad endotelial, la proliferación de tejido conjuntivo fibroso y el desarrollo de una red de vasos sanguíneos, así como la formación de moco [48] .
Enfermedades de los huesosLa señalización purinérgica se ha implicado en varias enfermedades de los huesos y cartílagos , como la osteoartritis , la artritis reumatoide y la osteoporosis [49] . Un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen del receptor P2RX7 se asocia con un mayor riesgo de fracturas óseas [40] .
Cangrejo de ríoEn las células de la mayoría de los tumores malignos , el receptor P2RX7 está sobreexpresado [50] . Además, en las primeras etapas del cáncer de pulmón humano , se observa un aumento de la expresión del receptor de adenosina A2A en las células endoteliales [51] .
Enfermedades cardiovascularesLos receptores de adenosina A2A inhiben la formación de células espumosas [52] .
Enfermedades pulmonaresSe observan niveles elevados de ATP y adenosina en las vías respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica [53] [54] . Además, el líquido después del lavado bronquial en pacientes que padecen fibrosis pulmonar idiopática contiene más ATP que en personas sanas [55] . Un aumento constante de la concentración de adenosina después de la fase aguda de la inflamación conduce al desarrollo de fibrosis [56] . Las purinas extracelulares modulan la proliferación de fibroblastos al unirse a los receptores de adenosina y los receptores P2, lo que cambia la estructura del tejido y puede desarrollar una condición patológica [55] .
trastornos de la erecciónLa liberación de ATP aumenta los niveles de adenosina y activa la óxido nítrico sintasa , los cuales desencadenan la relajación del cuerpo cavernoso del pene . En hombres con impotencia de origen vascular, la falta de respuesta de los cuerpos cavernosos a la adenosina se debe a una disfunción de los receptores A2B. Al mismo tiempo, un exceso de adenosina en el tejido del pene provoca priapismo [57] [58] .
Reacción de injerto contra huéspedCon el desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped , se libera ATP en el líquido peritoneal . Se une a los receptores P2RX7 en las células presentadoras de antígenos del huésped y activa los inflamasomas . Esto activa la liberación de moléculas coestimuladoras por parte de las células presentadoras de antígenos . La supresión de los receptores P2RX7 provoca un aumento en el número de células T reguladoras y reduce la gravedad de la reacción [59] .
Las respuestas purinérgicas se ven afectadas de una forma u otra en algunos métodos terapéuticos. Por ejemplo, la deformación mecánica de la piel por las agujas de acupuntura parece dar como resultado la liberación de adenosina [60] [61] . El efecto analgésico de la acupuntura puede estar mediado por los receptores de adenosina A1 [62] [63] [64] . La electroacupuntura puede suprimir el dolor a través de la activación de muchas moléculas biológicamente activas a través de las vías periféricas, espinales y supraespinales del sistema nervioso [65] .
Cabe destacar la importancia de la transmisión purinérgica en el mecanismo de acción de muchos fármacos . Por ejemplo, el metotrexato , que tiene fuertes propiedades antiinflamatorias, inhibe la enzima dihidrofolato reductasa , que provoca la acumulación de adenosina. Al mismo tiempo , la cafeína , que es un antagonista de los receptores de adenosina, cambia por completo la actividad antiinflamatoria del metotrexato [66] . Muchos fármacos antiplaquetarios, como el prazugrel , el y la ticlopidina , son inhibidores de los receptores ADP Antes de la expiración de su patente, el clopidogrel (nombre comercial Plavix), un antagonista del receptor P2Y12, era el segundo fármaco recetado más comúnmente [67] . Además, la teofilina , utilizada originalmente como broncodilatador , fue retirada debido a los efectos secundarios graves ( convulsiones , arritmia cardíaca ) que se debían a la acción de este fármaco sobre los receptores A1 como antagonista [68] . Actualmente, el regadenosón , un vasodilatador que actúa sobre los receptores de adenosina A2A [69] [70] , se usa activamente en cardiología . La adenosina y el dipiridamol , que actúan sobre los receptores A2A, se utilizan para obtener imágenes del flujo sanguíneo miocárdico [71] .
Muchas hierbas utilizadas en la medicina tradicional china contienen compuestos que actúan sobre varios receptores purinérgicos. Por ejemplo, el ferulato de sodio contenido en la planta Ligusticum wallichii de la familia paraguas es un antagonista del receptor P2RX3 y, por lo tanto, reduce la hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor) [72] .
La importancia de la transmisión purinérgica en varios procesos inflamatorios es especialmente grande. En particular, cambiar el equilibrio entre la señalización de P1 y P2 podría ser una herramienta terapéutica importante para revertir la inflamación crónica y, por lo tanto, promover la curación [6] . Entre los fármacos que actúan sobre la transmisión purinérgica y que pueden ser utilizados en la práctica en el futuro, cabe mencionar los siguientes:
Los primeros datos sobre las vías de transducción de señales purinérgicas datan de 1929, año de la publicación de un artículo [75] escrito conjuntamente por el fisiólogo húngaro Albert Szent-György y Alan Drury. El artículo mostró que la introducción de compuestos de adenina purificada (extraídos de varios tejidos de buey y oveja ) provocó una disminución temporal del pulso en animales de experimentación ( conejillo de indias , conejo , gato y perro ) [6] [76] .
En la década de 1960, la visión clásica de la regulación autonómica del músculo liso se basaba en el principio de Dale , según el cual una neurona puede producir, almacenar y liberar solo un neurotransmisor. En este sentido, se creía que las neuronas simpáticas secretan solo norepinefrina y las parasimpáticas solo acetilcolina . Aunque el concepto de cotransmisión de neurotransmisores se generalizó en la década de 1980, la noción de que una neurona libera solo un neurotransmisor continuó dominando durante la década de 1970 [77] .
En 1972, la investigación de Jeffrey Burnstock (quien, en términos modernos, descubrió la señalización purinérgica en el sistema nervioso autónomo [78] ) inició una serie de controversias sobre su conclusión de que existía un neurotransmisor no adrenérgico y no colinérgico ( NANC ). Posteriormente, tras observar su efecto sobre los sistemas celulares en presencia de bloqueadores adrenérgicos y colinérgicos, se identificó como ATP [79] [80] .
La sugerencia de Burnstock fue criticada porque el ATP es la fuente de energía universal en la célula [81] y parecía extraño que la célula pudiera liberar este compuesto vital como neurotransmisor. Después de años de escepticismo, el concepto de señalización purinérgica ha sido gradualmente aceptado por la comunidad científica [1] .
Actualmente, la señalización purinérgica ya no se considera solo un caso especial de señalización sináptica entre neuronas, sino que se interpreta como un mecanismo general de comunicación intercelular que se lleva a cabo entre células de muchos, si no todos, los tejidos [1] .