La resistencia a los antimicrobianos ocurre cuando los microbios desarrollan mecanismos que los protegen de los efectos de los antimicrobianos [1] . La resistencia a los antibióticos (de antibiótico y resistencia ) es un caso especial de resistencia a los antimicrobianos, cuando las bacterias se vuelven resistentes a los antibióticos [1] [2] . Los microbios resistentes son más difíciles de tratar, requieren dosis más altas o medicamentos alternativos que pueden ser más tóxicos. Estos enfoques también pueden ser más costosos.
La resistencia (o resistencia ) a los antibióticos puede desarrollarse como resultado de la selección natural a través de mutaciones aleatorias y/o debido a la acción de un antibiótico. Los microorganismos pueden transferir la información genética de la resistencia a los antibióticos a través de la transferencia horizontal de genes. Además, la resistencia a los antibióticos de los microorganismos puede crearse artificialmente mediante transformación genética. Por ejemplo, la introducción de genes artificiales en el genoma de un microorganismo .
El desarrollo y la propagación de la resistencia a la vancomicina en formas de Staphylococcus aureus , y el peligro que representa para los pacientes hospitalizados ("cepas hospitalarias"), es un resultado directo de la evolución a través de la selección natural . Otro ejemplo es el desarrollo de cepas de Shigella resistentes a agentes antimicrobianos del grupo de las sulfonamidas .
La resistencia a los antimicrobianos (AMR) ocurre cuando un microbio evoluciona para volverse más o completamente resistente a los antimicrobianos con los que podría tratarse previamente. [4] [1] [5] Este término más amplio también cubre la resistencia a los antibióticos, que se aplica a bacterias y antibióticos. [1] La resistencia ocurre en una de tres formas: resistencia natural en ciertos tipos de bacterias; Mutación genética; o por la adquisición de resistencia por parte de unas especies bacterianas de otras. [6] La resistencia puede aparecer espontáneamente debido a mutaciones arbitrarias; o más a menudo como resultado de una acumulación gradual con el tiempo y debido al mal uso de antibióticos o antimicrobianos. [7] El tratamiento de organismos resistentes se está volviendo cada vez más difícil y requiere el uso de medicamentos alternativos o dosis más altas, que pueden ser más costosos o más tóxicos. Los microbios que son resistentes a varios antimicrobianos se denominan multirresistentes (MR); o, a veces, superbacterias. [8] La resistencia a los antimicrobianos va en aumento y causa millones de muertes cada año. [9] Actualmente, varias infecciones se han vuelto completamente intratables debido a la resistencia. Todas las clases de microbios desarrollan resistencia (hongos, resistencia a los antifúngicos; virus, resistencia a los antivirales; protozoos, resistencia a los antiprotozoarios; bacterias, resistencia a los antibióticos).
Los antibióticos solo deben usarse cuando sea necesario, según lo prescrito por el proveedor de atención médica. [10] Los médicos que prescriben deben adherirse estrictamente a las cinco reglas de prescripción: el paciente correcto, el remedio correcto, la dosis correcta, la forma correcta de administración y el momento correcto. [11] Se prefieren los antibióticos de espectro reducido a los antibióticos de amplio espectro siempre que sea posible, ya que es menos probable que se desarrolle resistencia cuando se ataca a organismos específicos de manera eficaz y precisa. [12] Se deben tomar cultivos antes del tratamiento si está indicado, y el tratamiento puede modificarse según los resultados de las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos. [13] [14] Para las personas que toman estos medicamentos en casa, la información sobre el uso correcto es importante. Los proveedores de atención médica pueden minimizar la propagación de infecciones resistentes mediante la desinfección adecuada: incluido el lavado de manos y la desinfección de los pacientes; deben fomentar dicho saneamiento para pacientes, visitantes y familiares. [13]
El aumento de la resistencia a los medicamentos puede deberse a tres razones para el uso de antibióticos: en la población humana; en la población animal; y la propagación de cepas resistentes entre humanos o animales. [7] Los antibióticos aumentan la presión selectiva [presión de selección] en las poblaciones bacterianas, provocando la muerte de las bacterias vulnerables, mientras aumenta el porcentaje de bacterias resistentes que siguen creciendo. Con el aumento de la prevalencia de la resistencia a los antibióticos, existe una necesidad creciente de terapias alternativas. A pesar de los llamados a nuevos tipos de terapia con antibióticos, se están desarrollando cada vez menos nuevos medicamentos. [15] Existen varios programas nacionales e internacionales para monitorear las amenazas de resistencia a los medicamentos. Ejemplos de bacterias resistentes incluidas en dichos programas son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina ( S. aureus ) (VRSA), betalactamasa de espectro extendido (ESBL), enterococos resistentes a la vancomicina ( Enterococcus ) ( VRE), bacterias aeróbicas multirresistentes Acinetobacter ( A. baumannii ) (MRAB). [dieciséis]
Un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicado en abril de 2014 afirma que “este grave peligro ya no es solo un pronóstico para el futuro, ya que se está manifestando ahora mismo en todas las regiones del mundo y puede afectar negativamente a todos, independientemente de la edad, en todos los países. La resistencia a los antibióticos es un fenómeno en el que las bacterias cambian tanto que los antibióticos ya no tienen ningún efecto en el cuerpo de las personas que los necesitan para combatir infecciones, y esta es ahora una de las amenazas más graves para la salud humana. [17] Un número cada vez mayor de llamados públicos a la acción colectiva mundial para hacer frente a esta amenaza incluyen propuestas para la preparación de tratados internacionales relacionados con la resistencia a los antimicrobianos. [18] La prevalencia mundial de la resistencia a los antibióticos no está completamente mapeada, pero los países más pobres con sistemas de salud débiles son más susceptibles a ella. [diez]
La OMS define la resistencia a los antimicrobianos como la resistencia de un microorganismo a un medicamento antimicrobiano que previamente fue capaz de tratar una infección causada por ese microorganismo. [1] Una persona no puede volverse resistente a los antibióticos. La resistencia a los antibióticos es una propiedad de un microbio, no de una persona u otro organismo infectado con ese microbio. [19]
Las bacterias resistentes a los antibióticos son anteriores al uso médico de antibióticos en humanos; [20] [21] [22] Sin embargo, el uso generalizado de antibióticos ha hecho que las bacterias sean más resistentes a la presión de la selección evolutiva. [23] Algunos estudios demuestran la transferencia accidental de organismos resistentes a los antibióticos de animales a humanos. Las bacterias resistentes pueden transmitirse de animales a humanos de tres formas: a través del consumo de productos animales (leche, carne, huevos, etc.), a través del contacto cercano o directo con animales u otras personas, o a través del medio ambiente. [24] En el primer enfoque, la conservación de alimentos puede ayudar a eliminar, reducir o prevenir el crecimiento de bacterias en ciertos alimentos. Hay muy poca evidencia sobre la transmisión de organismos resistentes a macrólidos de animales a humanos, y la mayoría de ellos indican que los patógenos de interés público se originaron en humanos y persisten allí, con casos raros de transmisión a humanos. [25] [26]
Las razones para el uso generalizado de antibióticos incluyen: • mayor disponibilidad global con el tiempo desde la década de 1950 • ventas descontroladas de antibióticos en muchos países de bajos y medianos ingresos donde están disponibles sin receta, lo que puede conducir al uso sin receta de antibióticos médico de antibióticos. Esto puede conducir a la aparición de resistencia en cualquier bacteria restante.
El uso de antibióticos en el ganado como aditivo alimentario en dosis bajas para promover el crecimiento es una práctica común en muchos países industrializados y se sabe que aumenta los niveles de resistencia. [27] [28] La liberación de grandes cantidades de antibióticos en el medio ambiente durante la producción farmacéutica a través de un tratamiento inadecuado de las aguas residuales aumenta el riesgo de que se desarrollen y propaguen cepas resistentes a los antibióticos. [29] [30] No se sabe con certeza si los germicidas en jabones y otros productos promueven la resistencia a los antibióticos, pero no se recomiendan por otras razones. [31] [32]
El aumento de la resistencia bacteriana está asociado con el volumen de antibióticos recetados, así como con la violación de las dosis cuando se toman antibióticos. [33] Hay una serie de razones por las que los antibióticos se recetan de manera inapropiada, incluso cuando las personas insisten en los antibióticos, los médicos los recetan porque sienten que no tienen tiempo para explicar por qué no son necesarios y los médicos no saben cuándo recetar antibióticos, o son demasiado cuidadosos por razones médicas y/o legales. [34]
Casi la mitad de los antibióticos utilizados por los humanos no son ni necesarios ni apropiados. [7] Por ejemplo, un tercio de las personas cree que los antibióticos son efectivos para tratar el resfriado común, [35] el resfriado común es la razón más común para recetar antibióticos [36] y aunque los antibióticos son inútiles contra los virus. Una dosis única de antibióticos, incluso si se sigue el régimen de tratamiento, conduce a un aumento del riesgo de resistencia de los microorganismos a este antibiótico en el cuerpo humano, en el período de un mes y posiblemente hasta un año. [37] [38]
La resistencia a los antibióticos aumenta al aumentar la duración del tratamiento; por lo tanto, mientras se mantenga el mínimo efectivo, es probable que ciclos más cortos de antibióticos reduzcan las tasas de resistencia, reduzcan los costos y produzcan mejores resultados con menos complicaciones. [12] Hay regímenes de tratamiento a corto plazo para la neumonía adquirida en la comunidad, [39] peritonitis bacteriana espontánea, [40] infecciones pulmonares sospechadas en unidades de cuidados intensivos, [41] el llamado abdomen agudo, [42] infecciones del oído medio, sinusitis e infecciones de garganta, [43] y lesiones penetrantes de la cavidad abdominal. [44] [45] En algunas situaciones, es posible que un curso a corto plazo no cure la infección tan bien como un curso a largo plazo. [46] Un editorial en el British Medical Journal recomienda que los antibióticos se suspendan de manera segura 72 horas después de que desaparezcan los síntomas. [47] Debido a que las personas pueden sentirse mejor antes de que desaparezca la infección, los médicos deben instruir a los pacientes sobre cuándo es seguro dejar de tomar el medicamento. Algunos investigadores abogan por el uso por parte de los médicos de un ciclo muy corto de antibióticos, después de volver a examinar al paciente después de unos días, y la interrupción del tratamiento si los signos clínicos de infección ya no están presentes. [48]
Algunas clases de antibióticos son más resistentes que otras. Se han observado mayores tasas de infecciones por MRSA con el uso de antibióticos glicopéptidos, cefalosporinas y quinolonas. [49] [50] Es más probable que las cefalosporinas, y especialmente las quinolonas y la clindamicina, colonicen con la bacteria anaeróbica grampositiva Clostridium difficile . [51] [52]
Los factores de la UCI, como la ventilación mecánica y varias comorbilidades, también parecen contribuir a la resistencia bacteriana. [53] La higiene deficiente de las manos del personal del hospital provoca la propagación de organismos resistentes, [54] mientras que el lavado frecuente de manos reduce las tasas de infección. [55]
El uso inapropiado de antibióticos a menudo puede vincularse a la presencia de violencia estructural en regiones específicas. Los factores socioeconómicos como la raza y la pobreza afectan el acceso y la adherencia a la medicación. La efectividad de los programas de tratamiento para las cepas resistentes a los medicamentos depende de si las mejoras del programa tienen en cuenta los efectos de la violencia organizacional. [56]
Los antibióticos se utilizan en los piensos para mejorar la productividad de los animales de granja. [28] [57] En particular, el alimento y el agua de las aves de corral es una ruta común de administración de medicamentos debido a los costos generales más altos cuando los medicamentos se administran a los animales de forma individual. La Organización Mundial de la Salud ha concluido que el uso inadecuado de antibióticos en la producción animal es un factor fundamental que contribuye a la aparición y propagación de microorganismos resistentes a los antibióticos, y que se debe limitar el uso de antibióticos como promotores del crecimiento en la alimentación animal. [58] La Oficina Internacional de Sanidad Animal ha añadido un conjunto de directrices al Código Veterinario Mundial con recomendaciones para el establecimiento y armonización de programas nacionales de vigilancia y seguimiento de la resistencia a los antimicrobianos, [59] el control de la cantidad de antibióticos utilizados en la producción animal, [60] así como recomendaciones para asegurar el uso apropiado y adecuado de los antibióticos. Otra recomendación es implementar metodologías que faciliten la identificación de factores de riesgo concomitantes y la evaluación del riesgo de resistencia a antibióticos. [61]
La resistencia natural a los antibióticos es común. [63] Los genes de resistencia a los antibióticos, como los mismos antibióticos, existen desde la antigüedad. [64] :457–461 Los genes que confieren resistencia se conocen como resistomas ecológicos. [63] Estos genes se pueden transferir de bacterias que no causan enfermedades a aquellas que realmente causan enfermedades, lo que lleva a una resistencia a los antibióticos clínicamente significativa. [63] En 1952, se demostró que existían bacterias resistentes a la penicilina antes del tratamiento con penicilina; [65] también comunicaron una resistencia bacteriana a la estreptomicina formada previamente [22] . En 1962, se descubrió la presencia de penicilinasa en endosporas latentes de la bacteria Bacillus licheniformis , que fueron revividas de suelo seco en las raíces de plantas almacenadas desde 1689 en el Museo Británico. [66] [67] [68] Seis cepas de la bacteria Clostridium encontradas en los intestinos de William Brain y John Hartnell (miembros de la expedición Franklin desaparecida) mostraron resistencia a la cefoxitina y la clindamicina. [69] La penicilinasa puede haber surgido como un mecanismo de defensa de las bacterias en su hábitat, como en el caso del Staphylococcus aureus rico en penicilinasa ( Staphylococcus aureus ) que convive con Trichophyton, que es capaz de producir penicilina; sin embargo, esto puede ser una ocurrencia aleatoria. [68] La búsqueda de un ancestro de la penicilinasa se centra en una clase de proteínas que a priori deberían ser capaces de combinarse con la penicilina. [70] La resistencia a cefoxitina y clindamicina, a su vez, se debe al hecho de que Brain y Hartnell entraron en contacto con microorganismos que las producen de forma natural, o se produjeron como resultado de una mutación aleatoria en los cromosomas de cepas de Clostridium . [69] Existe evidencia de que los metales pesados y otros contaminantes pueden favorecer la selección de bacterias resistentes a los antibióticos, generando una fuente constante de ellas en pequeñas cantidades. [71]
La resistencia a los antibióticos es un problema creciente entre humanos y animales en ambientes terrestres o acuáticos. En este sentido, la propagación y contaminación del medio ambiente, especialmente a través de "puntos calientes" como las aguas residuales hospitalarias y las aguas residuales municipales no tratadas, es un problema de salud pública creciente y grave. [72] Los antibióticos han estado contaminando el medio ambiente desde su introducción a través de los desechos humanos (drogas, agricultura), animales y la industria farmacéutica. [73] Las bacterias resistentes a los antibióticos ingresan al medio ambiente junto con los desechos de antibióticos. Debido a que las bacterias se reproducen rápidamente, las bacterias resistentes que ingresan al medio ambiente replican sus genes de resistencia a medida que continúan dividiéndose. Además, las bacterias portadoras de genes de resistencia tienen la capacidad de transferir esos genes a otras especies mediante la transferencia horizontal de genes. Por lo tanto, incluso si un antibiótico en particular ya no se introduce en el medio ambiente, los genes de resistencia a los antibióticos persistirán debido a que las bacterias se han replicado desde entonces sin una exposición constante a estos medicamentos. [73] La resistencia a los antibióticos está muy extendida entre los vertebrados marinos y pueden ser reservorios importantes de bacterias resistentes a los antibióticos en el medio ambiente marino. [74]
Una cepa hospitalaria es un cultivo de microorganismos patógenos que, como resultado de mutaciones o transferencia de genes (plásmidos), ha recibido rasgos característicos inusuales para una cepa "salvaje", lo que les permite sobrevivir en un ambiente hospitalario. Las principales características del dispositivo:
Las cepas hospitalarias son muy diversas: cada hospital o departamento puede tener su propia cepa característica con su propio conjunto de propiedades biológicas.
La combinación de penicilinas "no protegidas" con penicilinasas resistentes, por ejemplo, la combinación de Ampicilina (descompuesta por las penicilinasas ) y Oxacilina (resistente a la acción de las penicilinasas) en la preparación " Ampioks " [76] .
El ácido clavulánico (o clavulanato ) es un inhibidor de las betalactamasas . La estructura química del ácido clavulánico se asemeja a los antibióticos betalactámicos . Al igual que otros betalactámicos, el ácido clavulánico puede unirse a las proteínas de unión a penicilina (PBP) de bacterias grampositivas y gramnegativas y promover la lisis de la pared bacteriana . Además, el ácido clavulánico tiene su propia actividad antibacteriana.
La polirresistencia es la resistencia de los microorganismos a dos o más fármacos antibacterianos.
En 2014, la OMS declaró: [17]
Las personas pueden ayudar a contrarrestar el desarrollo de la resiliencia al:
Los profesionales de la salud y los farmacéuticos pueden ayudar a contrarrestar el desarrollo de resistencia al:
Los formuladores de políticas pueden ayudar a contrarrestar el desarrollo de la resiliencia al:
Los formuladores de políticas y la industria pueden ayudar a contrarrestar el desarrollo de la sustentabilidad al:
La duración del tratamiento con antibióticos debe determinarse en función de la infección y otros problemas de salud que pueda tener la persona. Para muchas infecciones, una vez que una persona se siente mejor, hay poca evidencia de que la interrupción del medicamento provoque más resistencia. Mientras tanto, algunas personas encuentran que la interrupción temprana a veces puede ser apropiada. Otras infecciones, sin embargo, requieren un tratamiento muy largo, ya sea que la persona se sienta mejor o no. [12]
Los Países Bajos tuvieron la tasa de prescripción de antibióticos más baja de la OCDE, con 11,4 dosis diarias establecidas (DDD) por 1000 habitantes por día en 2011. Alemania y Suecia tienen tasas de prescripción más bajas, y las tasas de Suecia han disminuido desde 2007. Sin embargo, en Grecia, Francia y Bélgica, las tasas de prescripción de antibióticos son altas, con más de 28 USD. [77] No está claro si las pruebas virológicas rápidas influyen en el uso de antibióticos en niños. [78]
Resistance Open, un mapa interactivo global de resistencia a los antimicrobianos desarrollado por el sistema de información electrónico automatizado HealthMap para monitorear, organizar y visualizar informes de brotes de enfermedades globales por ubicación geográfica, hora y patógeno, muestra un resumen de los datos de resistencia a los antimicrobianos a los que se accede en común y proporcionada por los usuarios. [79] [80] El sitio web puede mostrar datos dentro de un radio de 25 millas de la ubicación. Los usuarios pueden enviar datos de antibiogramas para hospitales o laboratorios individuales. Los datos para Europa se pueden obtener de EARS-Net (Red europea de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos), que forma parte del ECDC. El mapa de resistencia del Center for Disease Dynamics, Economics and Policy también proporciona datos sobre la resistencia a los antimicrobianos a nivel mundial. [81] En Rusia, se ha creado una plataforma de análisis de datos de resistencia a los antimicrobianos AMRmap, que contiene un conjunto de herramientas para visualizar datos sobre la sensibilidad de los microorganismos a los medicamentos antimicrobianos y la prevalencia de los principales determinantes genéticos de la resistencia a los antibióticos. [82]
El uso excesivo de antibióticos se ha convertido en uno de los principales factores que contribuyen al desarrollo de la resistencia a los antibióticos. Desde el comienzo de la era de los antibióticos, estos medicamentos se han utilizado para tratar una amplia gama de enfermedades. [83] El uso excesivo de antibióticos ha sido una de las principales causas del aumento de los niveles de resistencia a los antibióticos. El principal problema es que los médicos están dispuestos a recetar antibióticos a pacientes mal informados que creen que los antibióticos pueden curar casi todas las enfermedades, incluidas las infecciones virales como el resfriado común. En un análisis de prescripciones de medicamentos, al 36% de los pacientes con resfriado o infección del tracto respiratorio superior (de origen viral) se les prescribieron antibióticos. [84] Estas recetas no hicieron más que aumentar el riesgo de un mayor desarrollo de bacterias resistentes a los antibióticos.
En los últimos años, los equipos de uso racional de los antimicrobianos en los hospitales han defendido firmemente el uso óptimo de los antimicrobianos. [85] El objetivo de la estrategia de uso prudente de fármacos antibacterianos es ayudar a los médicos a seleccionar el fármaco, la dosis y la duración del tratamiento correctos para evitar el uso indebido de fármacos y minimizar el desarrollo de resistencia. Hay cada vez más llamados públicos para la acción colectiva global para hacer frente a la amenaza, incluidas las propuestas para un tratado internacional sobre la resistencia a los antimicrobianos. Todavía se necesita más información y atención para reconocer y evaluar las tendencias de la resistencia a nivel internacional; se planteó la idea de un sistema de seguimiento global, pero aún no se ha implementado. Un sistema de este tipo proporcionará información sobre las áreas de alta resistencia a los antibióticos, así como la información necesaria para evaluar los programas y otros cambios que se están realizando para controlar o eliminar la resistencia a los antibióticos.
El 27 de marzo de 2015, la Casa Blanca publicó un plan integral para abordar la creciente necesidad de combatir el aumento de bacterias resistentes a los antibióticos. El Grupo de Trabajo de Bacterias Resistentes a los Antibióticos ha desarrollado el Plan de Acción Nacional de Bacterias Resistentes a los Antibióticos para crear una hoja de ruta para guiar la resistencia a los antimicrobianos y, con suerte, salvar muchas vidas. Este plan describe los pasos que debe tomar el gobierno federal durante los próximos cinco años para prevenir y contener los brotes de infecciones resistentes a los antibióticos; mantener la eficacia de los antibióticos que ya están en el mercado; y asistencia en el desarrollo de nuevos diagnósticos, antibióticos y vacunas. [86]
El plan de acción se desarrolló con cinco objetivos en mente para fortalecer la salud pública, la salud pública, la sanidad animal, la agricultura, la seguridad alimentaria, la investigación y la producción. Estos objetivos, enumerados por la Casa Blanca, son los siguientes:
Para alcanzar las metas establecidas para el 2020, se deben tomar las siguientes medidas: [86]
La Organización Mundial de la Salud promovió la primera Semana Mundial de Concientización sobre los Antibióticos del 16 al 22 de noviembre de 2015. El objetivo de la semana es aumentar la conciencia mundial sobre el problema de la resistencia a los antibióticos y promover el uso correcto de los antibióticos en todas las áreas para prevenir nuevos casos de resistencia a los antibióticos. [87]
Vacunas
Los microorganismos no desarrollan resistencia a las vacunas porque la vacuna fortalece el sistema inmunológico del cuerpo, mientras que el antibiótico actúa por separado de las defensas normales del cuerpo. Además, existe evidencia de que a medida que aumenta el uso de vacunas, disminuirán las cepas de patógenos resistentes a los antibióticos; la necesidad de antibióticos disminuirá naturalmente a medida que las vacunas prevengan la infección antes de que ocurra. [88] Sin embargo, pueden evolucionar nuevas cepas que han desarrollado resistencia a la inmunidad inducida por la vacuna; por ejemplo, se requiere una nueva vacuna contra la influenza cada año. Aunque teóricamente prometedoras, las vacunas estafilocócicas han mostrado una eficacia limitada debido a la variación inmunológica entre las especies de Staphylococcus y una duración limitada de la eficacia de los anticuerpos resultantes. El desarrollo y las pruebas de vacunas más eficaces continúan. [89]
Terapia alternativa
La terapia alternativa es un método propuesto en el que se toman dos o tres antibióticos secuencialmente, en lugar de tomar solo un antibiótico, de modo que las bacterias resistentes a un antibiótico mueren mientras se toma el siguiente antibiótico. Los estudios han demostrado que este método reduce la tasa a la que surgen bacterias resistentes a los antibióticos in vitro en relación con un solo fármaco durante la duración de su uso. [90]
Desarrollo de nuevos fármacos
Desde el descubrimiento de los antibióticos, los esfuerzos de investigación y desarrollo (I+D) han creado continuamente nuevos medicamentos para tratar las bacterias que se están volviendo resistentes a los antibióticos más antiguos, pero en la década de 2000 existía la preocupación de que el desarrollo se estaba desacelerando y que las personas gravemente enfermas podrían quedarse sin opciones de tratamiento. . . [91] Otro problema es que los médicos pueden ser reacios a realizar cirugías de rutina debido al mayor riesgo de infecciones dañinas. [92] Los tratamientos de respaldo pueden tener efectos secundarios graves; por ejemplo, el tratamiento de la tuberculosis multirresistente puede provocar sordera o discapacidad psicológica. [93] La posible crisis inevitable es el resultado de una marcada disminución de la I+D en la industria. [94] La pequeña inversión financiera en la investigación de antibióticos exacerba la situación. [95] [94] La industria farmacéutica tiene pocos incentivos para invertir en antibióticos debido al alto riesgo involucrado y porque es menos probable que los beneficios financieros potenciales cubran los costos de desarrollar nuevos antibióticos que otros medicamentos. [96] En 2011, Pfizer, una de las últimas compañías farmacéuticas importantes en desarrollar nuevos antibióticos, redujo su investigación, citando bajos rendimientos para los accionistas en comparación con los medicamentos para enfermedades crónicas. [97] Sin embargo, las pequeñas y medianas empresas farmacéuticas siguen desarrollando activamente fármacos antibacterianos.
En los Estados Unidos, las compañías farmacéuticas están proponiendo cambiar los estándares por los cuales la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) aprueba antibióticos para combatir organismos resistentes. [92] [98] El 12 de diciembre de 2013, la Ley de Desarrollo de Antibióticos para el Tratamiento Exitoso de Pacientes (ADAPT) se presentó al Congreso de los EE. UU. La Ley ADAPT busca acelerar el desarrollo de medicamentos para combatir la creciente amenaza para la salud pública de las 'superbacterias'. Según esta ley, la FDA puede aprobar los antibióticos y antimicóticos necesarios para tratar infecciones potencialmente mortales según la evidencia de menos ensayos clínicos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) fortalecerán su supervisión del uso de antibióticos que tratan infecciones graves y potencialmente mortales y resistencia emergente, y pondrán los datos a disposición del público. El proceso de etiquetado de antibióticos de la FDA, los 'Criterios de interpretación de la susceptibilidad a los antibióticos' o los 'Valores límite' de las definiciones de categorías de cepas también se simplifican para que los datos más actualizados y de vanguardia estén disponibles para los profesionales de la salud según la nueva ley. [99] [100]
El 18 de septiembre de 2014 se firmó una orden ejecutiva para implementar las recomendaciones [101] propuestas en el informe [102] del Consejo para el Avance de la Ciencia y la Tecnología del Presidente de los Estados Unidos (PCAST), que define estrategias para realizar ensayos clínicos más efectivos y acelerar el desarrollo de nuevos antibióticos. Estas recomendaciones incluyen:
La orden ejecutiva también incluye un bono de $20 millones para fomentar el desarrollo de pruebas de diagnóstico para detectar infecciones bacterianas altamente resistentes. [103] Los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. planean financiar una nueva red de investigación sobre este tema con hasta $62 millones en fondos de 2013 a 2019. [104] Haciendo uso de los poderes otorgados en virtud de la Ley de Preparación para Pandemias y Todo Riesgo de 2006, la Autoridad Coordinadora de Investigación y Desarrollo Biomédico del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. anunció que proporcionaría entre $40 millones y $200 millones para financiar la investigación y el desarrollo de nuevos antibióticos. las cuales son realizadas por la compañía farmacéutica británica GlaxoSmithKline. [114] Una de las razones principales del desarrollo de la resistencia a los antibióticos es el aumento de la función de bombeo de los transportadores ABC microbianos, lo que reduce la concentración efectiva del fármaco dentro de la célula microbiana. Los inhibidores del transportador ABC que se pueden usar en combinación con los antimicrobianos existentes se encuentran en ensayos clínicos y están disponibles para regímenes de tratamiento. [105]
Europa
En 1997, los ministros de salud de la Unión Europea votaron para prohibir la avoparcina y en 1999 para prohibir cuatro antibióticos más utilizados para promover el crecimiento animal. [106] En 2006, entró en vigor una prohibición del uso de antibióticos en piensos en Europa, con la excepción de dos antibióticos en piensos para aves. [107] En Escandinavia, esta prohibición supuestamente ha reducido la prevalencia de la resistencia a los antibióticos en las poblaciones animales de bacterias (no peligrosas). [108] A partir de 2004, algunos países europeos han encontrado una reducción en la resistencia antimicrobiana en humanos al limitar el uso de antimicrobianos en la agricultura y la industria alimentaria sin comprometer la salud animal o los costos económicos. [109]
Estados Unidos
El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) están recopilando datos sobre el uso de antibióticos en humanos y, en menor medida, en animales. [110]
Por primera vez en 1977, la FDA estableció la aparición de cepas de bacterias resistentes a los antibióticos en la cría de animales. Sin embargo, la práctica establecida de emitir permisos para la venta de antibióticos de venta libre (incluida la penicilina y otras drogas) a dueños de mascotas como aditivos para alimentos para sus propios animales se sigue observando en todos los estados.
En 2000, la FDA anunció su intención de retirar el registro de fluoroquinolonas para su uso en la producción avícola debido a la fuerte evidencia que las relaciona con infecciones por Campylobacter resistentes a las fluoroquinolonas en humanos. Los problemas legales en las industrias farmacéutica y de alimentos para mascotas retrasaron la decisión final de retirar este registro hasta 2006. [111] Desde 2007, las fluoroquinolonas han sido prohibidas para su uso fuera de lo indicado en la alimentación del ganado en los Estados Unidos. Sin embargo, todavía se usan ampliamente en alimentos para mascotas y mascotas exóticas.
En 2007, se redactaron dos proyectos de ley federales (S. 549 [112] y HR 962 [113] ) en los Estados Unidos para eliminar gradualmente los antibióticos "no terapéuticos" de la industria de alimentos para animales. El Proyecto de Ley del Senado (S. 549) presentado por el Senador Edward (Ted) Kennedy ha dejado de existir. Un proyecto de ley presentado en la Cámara de Representantes por Louise Slaughter dejó de existir después de que se presentó al Comité. En marzo de 2012, el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Sur de Nueva York, en una sentencia presentada por el Consejo de Conservación de Recursos Nacionales y otros, ordenó a la FDA que revocara las aprobaciones para el uso de antibióticos en la producción animal que violaran las normas de la FDA. [114] El 11 de abril de 2012, la FDA anunció un programa de eliminación voluntaria para el uso incontrolado de medicamentos como aditivos para piensos y la conversión de antibióticos de venta libre autorizados a solo con receta, lo que requiere la supervisión veterinaria de su uso y prescripción. [115] [116] En diciembre de 2013, la FDA anunció el inicio de estas medidas para eliminar gradualmente el uso de antibióticos para promover el crecimiento en animales de granja. [95] [117]
La creciente preocupación entre los consumidores estadounidenses sobre el uso de antibióticos en los alimentos para mascotas ha llevado a un aumento en los productos animales libres de antibióticos. Por ejemplo, en 2007, el fabricante de carne de pollo Perdue dejó de usar todos los antibióticos humanos en su alimentación y lanzó una línea de productos con la etiqueta "libre de antibióticos" bajo la marca Harvestland. La respuesta de los consumidores ha sido positiva y, en 2014, Perdue también dejó de usar ionóforos en sus incubadoras y comenzó a usar etiquetas "sin antibióticos" en sus marcas Harvestland, Simply Smart y Perfect Portions. [118]
Los cuatro mecanismos principales por los cuales los microorganismos exhiben resistencia a los antimicrobianos incluyen:
La resistencia a los antibióticos puede ser el resultado de la transferencia horizontal de genes [122] , así como de mutaciones puntuales no relacionadas en el genoma del patógeno a una tasa de 1 en 108 por replicación cromosómica. Las mutaciones son raras, pero el hecho de que las bacterias se reproduzcan a un ritmo tan alto hace que el impacto sea significativo. La mutación puede cambiar el sitio de unión del antibiótico para que el sitio continúe funcionando normalmente en presencia del antibiótico o evita que el antibiótico se una al sitio en su totalidad. Los estudios han demostrado que la proteína bacteriana LexA puede desempeñar un papel clave en las mutaciones bacterianas que confieren resistencia a las quinolonas y la rifampicina. El daño del ADN induce la autoprotólisis del represor del gen SOS LeXa. Esto incluye la transcripción de los genes que codifican Pol II, Pol IV y Pol V, que son tres ADN polimerasas no esenciales que se requieren para la mutación en respuesta al daño del ADN. [123] La acción de un antibiótico contra un patógeno puede verse como una carga para el medio ambiente. Estas bacterias, con una mutación que les permite sobrevivir, viven para reproducirse. Luego transmiten este rasgo a su descendencia, lo que resulta en el desarrollo de una colonia completamente resistente. Si bien tales mutaciones cromosómicas pueden parecer beneficiosas para las bacterias al proporcionarles resistencia a los antibióticos, también tienen algunas consecuencias negativas. Por ejemplo, una mutación ribosómica puede proteger una célula bacteriana al cambiar el sitio de unión del antibiótico, pero también ralentiza el proceso de síntesis de proteínas. [119] Además, al realizar un estudio, en particular, en comparación con la aptitud general de las cepas de E. coli Escherichia coli y Salmonella Salmonella typhimurium resistentes a los antibióticos con sus revertientes sensibles a los medicamentos, se observó una disminución en la aptitud general de las cepas de E. coli Escherichia coli y Salmonella typhimurium resistentes a los antibióticos . se observaron cepas resistentes, especialmente en la tasa de crecimiento. [124]
Hay tres mecanismos conocidos de resistencia a las fluoroquinolonas. Algunos tipos de bombas de expulsión pueden actuar para disminuir la concentración de quinolonas intracelulares. [125] En las bacterias gramnegativas, los genes de resistencia mediados por plásmidos producen proteínas que pueden unirse a la ADN girasa, protegiéndola de la acción de las quinolonas. Finalmente, las mutaciones en sitios clave en la ADN girasa o la topoisomerasa IV pueden disminuir su afinidad de unión por las quinolonas, lo que reduce la eficacia del fármaco. [126]
La resistencia a los antibióticos se puede introducir en un microorganismo y artificialmente usando protocolos de laboratorio, a veces se usa como un marcador seleccionable para estudiar los mecanismos de transferencia de genes o para identificar individuos que han absorbido una porción de ADN que incluye un gen de resistencia y otro gen de interés. En un estudio reciente, se demostró que el grado de transferencia horizontal de genes entre Staphylococcus es mucho más alto de lo esperado e incluye genes con funciones más allá de la resistencia a los antibióticos y la virulencia, y fuera de los genes ubicados dentro de los elementos genéticos transponibles . [127]
Durante mucho tiempo se pensó que un microorganismo debía estar presente en una gran población para volverse resistente a un antibiótico. Sin embargo, datos recientes muestran que no hay necesidad de grandes poblaciones de bacterias para que se desarrolle la resistencia a los antibióticos. Ahora sabemos que pequeñas poblaciones de E. coli en un gradiente de antibióticos pueden volverse resistentes. Cualquier ambiente heterogéneo en términos de gradientes de nutrientes y antibióticos puede promover el desarrollo de resistencia a los antibióticos en pequeñas poblaciones bacterianas; esto también es cierto para el cuerpo humano. Los investigadores sugieren que el mecanismo de desarrollo de resistencia se basa en mutaciones de cuatro puntos (SNP) en el genoma de E. coli producidas por el gradiente de antibióticos. Estas mutaciones hacen que las bacterias sean resistentes a los antibióticos.
En noviembre de 2015, los científicos chinos describieron por primera vez el gen MCR-1 después de encontrarlo en el intestino y la carne de cerdo. Se planteó la preocupación por el hecho de que el gen podría transmitirse a otros organismos. MCR-1 se descubrió más tarde en Malasia, Inglaterra, [128] China, [129] Europa, [130] y los Estados Unidos. [131]
NDM-1 es una enzima que hace que las bacterias sean resistentes a una amplia gama de antibióticos betalactámicos.
NDM-1 se detectó por primera vez en un aislado de Klebsiella pneumoniae en un paciente sueco de origen indio en 2008. Posteriormente se encontró en bacterias de India, Pakistán, Gran Bretaña, Estados Unidos, [132] Canadá y Japón .
Según un estudio de The Lancet, NDM-1 (Metallo-beta-lactamase-1 de Nueva Delhi) se originó en la India. Los investigadores concluyeron que los hospitales indios no son seguros para tratar porque las infecciones nosocomiales están muy extendidas y con la aparición de nuevos súper parásitos en India, esto podría ser peligroso.
Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus )
Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) (coloquialmente conocido como "estafilococo" o "infección por estafilococo") es uno de los principales patógenos resistentes. Se puede encontrar en las membranas mucosas y la piel de humanos en casi un tercio de la población mundial, y se adapta extremadamente fácilmente a la presión selectiva de los antibióticos. Fue una de las primeras bacterias resistentes a la penicilina, en 1947, solo cuatro años después de que la droga se comenzara a producir en masa. La meticilina se convirtió entonces en el antibiótico de elección más eficaz, pero desde entonces ha sido reemplazada por la oxacilina debido a la toxicidad renal grave. El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) se identificó por primera vez en el Reino Unido en 1961 y ahora es "bastante común" en los hospitales. MRSA causó el 37% de las muertes por sepsis en el Reino Unido en 1999, frente al 4% en 1991. La mitad de todas las infecciones por Staphylococcus aureus ( S. aureus ) en los EE. UU. son resistentes a la penicilina, la meticilina, la tetraciclina y la eritromicina.
Como resultado, la vancomicina sigue siendo el único fármaco eficaz en este momento. Sin embargo, cepas con niveles de resistencia intermedios (4-8 µg/mL), denominadas Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) con resistencia intermedia a glicopéptidos (GISA) o vancomicina (VISA), comenzaron a aparecer a fines de la década de 1990. El primer caso se identificó en Japón en 1996 y desde entonces se han encontrado cepas en hospitales de Inglaterra, Francia y Estados Unidos. La primera cepa documentada con resistencia completa (>16 µg/mL) a la vancomicina, llamada Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina (VRSA), apareció en los Estados Unidos en 2002. [133] Sin embargo, en 2011, se probó una variante de vancomicina que se une a la variación de lactato y también se une bien al objetivo original, restaurando así la potente actividad antimicrobiana. [134]
Una nueva clase de antibióticos, las oxazolidinonas, estuvieron disponibles en la década de 1990, y la primera oxazolidinona comercialmente disponible, linezolid, es comparable a la vancomicina en su eficacia contra el MRSA. La aparición de Staphylococcus aureus resistente a linezolid se informó en 2001. [135]
El MRSA adquirido en la comunidad (CA-MRSA) ha surgido ahora como una epidemia que causa enfermedades mortales rápidamente progresivas, que incluyen neumonía necrosante, sepsis grave y fascitis necrosante. [136] MRSA es el patógeno resistente a los medicamentos antimicrobianos más comúnmente identificado en los hospitales de EE. UU. La epidemiología de las infecciones por MRSA está cambiando rápidamente. En los últimos 10 años han aparecido en la sociedad infecciones provocadas por este microorganismo. Los dos clones de MRSA en los Estados Unidos más estrechamente asociados con brotes de enfermedades en la población densamente poblada, USA400 (cepa MW2, línea celular ST1) y USA300, a menudo contienen los genes de leucocidina Panton-Valentine (PVL) y, más comúnmente, están asociados con infecciones de la piel y tejidos blandos. Hay informes de brotes de infecciones por CA-MRSA en establecimientos penitenciarios, entre equipos deportivos, personal militar, hospitales de maternidad y entre homosexuales. Actualmente, las infecciones por CA-MRSA parecen ser endémicas en muchas áreas urbanas y causan la mayoría de las infecciones por CA- S. aureus [137].
Estreptococos y Enterococos
Las infecciones por Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A: GAS) generalmente se pueden tratar con muchos antibióticos diferentes. El tratamiento temprano puede reducir el riesgo de muerte por enfermedad estreptocócica invasiva del grupo A. Sin embargo, incluso la mejor atención médica no previene la muerte en todos los casos. Para pacientes gravemente enfermos, puede ser necesaria la terapia sintomática en la unidad de cuidados intensivos. Para las personas con fascitis necrosante, a menudo se requiere cirugía para extirpar el tejido dañado. [138] Han surgido cepas de S. pyogenes resistentes a los macrólidos ; sin embargo, todas las cepas siguen siendo uniformemente sensibles a la penicilina [139]
La resistencia de Streptococcus pneumoniae a la penicilina y otros betalactámicos está aumentando en todo el mundo. El principal mecanismo de resistencia implica la introducción de mutaciones en los genes que codifican las proteínas de unión a penicilina. Se cree que la presión selectiva juega un papel importante, y el uso de antibióticos betalactámicos es un factor de riesgo de infección y colonización. S. pneumoniae causa enfermedades como neumonía, bacteriemia, otitis media, meningitis, sinusitis, peritonitis y artritis. [139]
Los enterococos resistentes a múltiples fármacos ( Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium ) están asociados con infecciones nosocomiales. [140] Estas cepas incluyen: enterococos resistentes a la penicilina, resistentes a la vancomicina y resistentes a la linezolida. [141]
Pseudomonas aeruginosa ( Pseudomonas aeruginosa )
Pseudomonas aeruginosa es un patógeno oportunista muy extendido. Una de las características más preocupantes de P. aeruginosa es su baja susceptibilidad a los antibióticos, que se refiere a la acción concertada de bombas de eflujo de resistencia a múltiples fármacos con genes de resistencia a antibióticos codificados cromosómicamente (p. ej., mexAB-oprM, mexXY) y la baja permeabilidad de las paredes celulares bacterianas. . [142] Pseudomonas aeruginosa tiene la capacidad de producir 4-hidroxi-2-alquilquinolinas (HAQ) y se ha descubierto que las HAQ tienen efectos prooxidantes y sobreexpresan una susceptibilidad a los antibióticos levemente aumentada. Los investigadores experimentaron con biopelículas de Pseudomonas aeruginosa y descubrieron que la interrupción de los genes relA y spoT causaba la inactivación de la respuesta estricta (SR) en células con nutrientes limitados, lo que las hacía más sensibles a los antibióticos. [143]
Clostridium difficile
Clostridium difficile es un patógeno nosocomial que causa enfermedad diarreica en todo el mundo. [144] [145] La diarrea causada por C. difficile puede poner en peligro la vida. Las infecciones ocurren con mayor frecuencia en personas que han recibido tratamiento médico y/o terapia con antibióticos. Las infecciones por C. difficile generalmente ocurren durante la hospitalización. [16] Según un informe de 2015 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, la bacteria C. difficile causó casi 500 000 infecciones en los Estados Unidos por año. Aproximadamente 15.000 muertes se han asociado con estas infecciones. El CDC estima que el costo del tratamiento de las infecciones por C. difficile podría ascender a $3800 millones en 5 años. [146]
La colitis por C. difficile se relaciona más con fluoroquinolonas, cefalosporinas, carbapenémicos y clindamicina. [147] [148] [149]
Algunas investigaciones sugieren que el uso excesivo de antibióticos en el ganado contribuye a los brotes de infecciones bacterianas como C. difficile .
Los antibióticos, especialmente los antibióticos de amplio espectro (p. ej., clindamicina), alteran la microflora intestinal normal. Esto puede provocar un crecimiento excesivo de la bacteria C. difficile , que prospera en estas condiciones. Puede seguir una colitis pseudomembranosa, que crea una inflamación difusa del colon y el desarrollo de una "pseudomembrana", una colección viscosa de células inflamatorias, fibrina y células necróticas. [4] Se informó que C. difficile resistente a la clindamicina fue el agente causal de importantes brotes de enfermedad diarreica en hospitales de Nueva York, Arizona, Florida y Massachusetts entre 1989 y 1992. [150] También hubo informes de brotes dispersos geográficamente de cepas de C. difficile resistentes a las fluoroquinolonas como la ciprofloxacina y la levofloxacina en América del Norte en 2005. [151]
Enterobacterias resistentes a carbapeno
En 2013, las infecciones intratables o incurables por enterobacterias resistentes a carbapeno (CRE) se propagaron entre los pacientes en entornos de atención médica. Las CRE son resistentes a casi todos los antibióticos disponibles. Casi la mitad de los pacientes hospitalizados con infecciones CRE en el torrente sanguíneo mueren a causa de la infección. [dieciséis]
Acinetobacter multirresistente ( Acinetobacter )
Acinetobacter es un género de bacterias Gram-negativas que causa neumonía o infecciones del torrente sanguíneo en pacientes críticamente enfermos. El Acinetobacter resistente a múltiples fármacos se ha vuelto altamente resistente a los antibióticos. [dieciséis]
Campylobacter farmacorresistente
La bacteria Campylobacter gramnegativa causa diarrea (a menudo diarrea hemorrágica), fiebre y calambres abdominales. También pueden ocurrir complicaciones graves, en forma de parálisis temporal. Los médicos confían en la ciprofloxacina y la azitromicina para tratar a los pacientes con enfermedades graves, aunque Campylobacter es resistente a estos antibióticos. [dieciséis]
Salmonella y E. coli
La infección con E. coli ( Escherichia coli ) y Salmonella puede ocurrir a través del consumo de alimentos y agua contaminados. Ambas bacterias son bien conocidas por causar infecciones nosocomiales (nosocomiales) y, a menudo, estas cepas que se encuentran en los hospitales son resistentes a los antibióticos debido a la adaptación a su uso generalizado. [152] Los problemas de salud graves surgen cuando ambas bacterias se propagan. Muchas personas son hospitalizadas cada año después de infectarse y, como resultado, algunas mueren. Desde 1993, algunas cepas de E. coli se han vuelto resistentes a varios tipos de fluoroquinolonas.
Aunque la mutación por sí sola juega un papel muy importante en el desarrollo de la resistencia a los antibióticos, un estudio de 2008 encontró que las altas tasas de supervivencia después de la exposición a los antibióticos no pueden explicarse solo por la mutación. [153] Este estudio se centró en el desarrollo de resistencia en E. coli a tres antibióticos: ampicilina, tetraciclina y ácido nalidíxico. Los investigadores encontraron que se desarrolló cierta resistencia a los antibióticos en E. coli a través de la herencia epigenética, en lugar de la herencia directa de un gen mutado. Esto también está respaldado por datos que muestran que el retorno a la susceptibilidad a los antibióticos también fue bastante común. Esto sólo puede explicarse por la epigenética. La epigenética es un tipo de herencia que cambia la expresión de los genes, no el código genético en sí. Hay muchos modos por los cuales puede ocurrir este cambio en la expresión génica, incluida la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas; sin embargo, el punto importante es que la herencia tanto de mutaciones aleatorias como de marcadores epigenéticos puede conducir a la expresión de genes de resistencia a los antibióticos. [153]
La resistencia a las polimixinas apareció por primera vez en 2011. [154] En 2015 se descubrió una forma más fácil de propagar esta resistencia, un plásmido conocido como MCR-1. [154]
Acinetobacter baumannii
El 5 de noviembre de 2004, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) informaron un aumento en las infecciones del torrente sanguíneo causadas por la bacteria Acinetobacter baumannii en pacientes de hospitales militares heridos en Irak/Kuwait durante la agresión militar estadounidense en Irak y en Afganistán durante la Operación " Libertad Duradera." La mayoría mostró multirresistencia a A. baumannii (MRAB), siendo varios aislados resistentes a todos los fármacos del estudio. [155] [156]
Klebsiella pneumoniae
La bacteria productora de carbapenemasas Klebsiella pneumoniae (KPC) es un grupo de nuevos bacilos gramnegativos altamente resistentes a los medicamentos que causan infecciones asociadas con una morbilidad y mortalidad significativas, cuya incidencia está aumentando rápidamente en varios entornos clínicos en todo el mundo. Klebsiella pneumoniae involucra múltiples mecanismos de resistencia a los antibióticos, muchos de los cuales están ubicados en elementos genéticos altamente móviles. [157] Los carbapenémicos (que aún se usan a menudo como un "tratamiento de la desesperación" para las infecciones resistentes) generalmente no son efectivos contra los organismos productores de KPC. [158]
Varita de Koch (micobacteria tuberculosa)
La tuberculosis se ha ido extendiendo cada vez más por todo el mundo, especialmente en los países en desarrollo, en los últimos años. La TB resistente a los antibióticos se denomina TB-MDR (TB multirresistente a los medicamentos). A nivel mundial, la MDR-TB causa 150 000 muertes al año. [159] El crecimiento de la epidemia de VIH/SIDA contribuyó a esto. [160]
La TB se consideraba una de las enfermedades más comunes y no era curable hasta que Zelman Waxman descubrió la estreptomicina en 1943 [161] Sin embargo, la bacteria pronto desarrolló resistencia. Desde entonces, se han utilizado fármacos como la isoniazida y la rifampicina. M. tuberculosis desarrolla resistencia a los medicamentos a través de mutaciones espontáneas en sus genomas. La resistencia a un solo fármaco es común, por lo que el tratamiento suele ser con más de un fármaco. La tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB XDR) también es resistente a los medicamentos de segunda línea. [160] [162]
La resistencia de Mycobacterium tuberculosis a la isoniazida, rifampicina y otros fármacos convencionales se está convirtiendo en un problema clínico cada vez más urgente. (Para obtener más información sobre la tuberculosis resistente a los medicamentos, visite la página sobre la tuberculosis resistente a múltiples medicamentos). No hay evidencia que respalde si estas bacterias tienen plásmidos. [163] También M. tuberculosis . no interactúa con otras bacterias para transferir plásmidos. [163] [164]
Gonococo ( Neisseria gonorrhoeae )
El gonococo, un patógeno de transmisión sexual, causa la gonorrea, una enfermedad de transmisión sexual que puede provocar secreción e inflamación de la uretra, el cuello uterino, la faringe o el recto. [16] Puede causar dolor pélvico, dolor al orinar, secreción vaginal y del pene, síntomas sistémicos y complicaciones reproductivas graves. [16] La bacteria se identificó por primera vez en 1879, [165] aunque algunos eruditos bíblicos creen que se pueden encontrar referencias a enfermedades desde la Parashat (capítulo semanal) del Metzor del Antiguo Testamento. [166] El tratamiento efectivo con penicilina estuvo disponible en la década de 1940, pero en la década de 1970, las cepas resistentes se hicieron predominantes. La resistencia a la penicilina ha surgido a través de dos mecanismos: la resistencia mediada por cromosomas (CMRNG) y la resistencia productora de penicilinasa (PPNG). CMRNG incluye una mutación gradual en penA , que codifica una proteína de unión a penicilina (PBP-2); mtr , que codifica una bomba de expulsión que elimina la penicilina de la célula; y penB , que codifica porinas de la pared celular bacteriana. PPNG implica obtener y acumular el gen de la betalactamasa ubicado en los plásmidos. [167] Neisseria gonorrhoeae tiene una alta propensión a la transferencia horizontal de genes y, como resultado, los determinantes de la resistencia a este fármaco pueden transferirse fácilmente entre cepas.
Las fluoroquinolonas demostraron ser útiles como fármacos de última línea hasta que se desarrolló resistencia al gen gyrA , que codifica para la ADN girasa, a través de bombas de expulsión y mutaciones. [167] Las cefalosporinas de tercera generación se han utilizado para tratar la gonorrea desde 2007, pero ya han surgido cepas resistentes. En 2010, se recomendó tratar esta enfermedad con una única inyección intramuscular de 250 mg de ceftriaxona, a veces en combinación con azitromicina o doxiciclina. [168] [169] Sin embargo, algunas cepas de N. gonorrhoeae pueden ser resistentes a los antibióticos que se usan comúnmente para tratarlas. Estos incluyen: cefixima (una cefalosporina oral), ceftriaxona (una cefalosporina inyectable), azitromicina, aminoglucósidos y tetraciclina. [dieciséis]
Los medicamentos antivirales específicos se usan para tratar ciertas infecciones virales. Estos medicamentos interfieren con la reproducción de virus al inhibir pasos importantes en el ciclo de replicación viral en células infectadas. Los medicamentos antivirales se usan para tratar el VIH, la hepatitis B, la hepatitis C, la influenza, los virus del herpes, incluido el virus de la varicela zoster, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr (virus del herpes humano tipo 4). Para cada virus, algunas cepas se vuelven resistentes a los medicamentos recetados. [170]
La resistencia a los medicamentos antivirales utilizados para tratar el VIH es un gran problema, ya que incluso han evolucionado cepas multirresistentes. [171] Las cepas resistentes del virus del VIH aparecen rápidamente si solo se usa un medicamento antiviral. [172] Con el uso simultáneo de tres o más medicamentos, este problema se puede controlar, pero se necesitan nuevos medicamentos a medida que continúan apareciendo cepas de VIH resistentes a los medicamentos. [173]
La infección fúngica es responsable de altos niveles de morbilidad y mortalidad en individuos inmunocomprometidos, como portadores de VIH/SIDA, pacientes con tuberculosis o que reciben quimioterapia. [174] Los hongos Candida (Candida), Cryptococcus neoformans (Cryptococcus neoformans) y Aspergillus fumigatus (Aspergillus fumes) causan la mayoría de estas infecciones y todos desarrollan resistencia antimicótica. [175] La multirresistencia en los hongos va en aumento debido a que los antimicóticos se usan ampliamente para tratar infecciones en personas inmunocomprometidas. [176]
De particular interés son las especies de Candida resistentes al fluconazol , que han sido identificadas por los CDC como un problema creciente. [16] Más de 20 especies del género Candida pueden causar candidiasis, la más común de las cuales es el hongo diploide Candida albicans . Estos hongos parecidos a las levaduras generalmente viven en la piel y las membranas mucosas sin causar infección. Sin embargo, el crecimiento excesivo de Candida puede provocar candidiasis. Algunas cepas de Candida se vuelven resistentes a los antimicóticos de primera y segunda línea, como los azoles y las equinocandinas. [dieciséis]
Los parásitos protozoarios que causan enfermedades como la malaria , la tripanosomiasis , la toxoplasmosis , la criptosporidiosis y la leishmaniasis son patógenos humanos importantes. [177]
Los parásitos de la malaria que son resistentes a los medicamentos que se usan actualmente para tratar infecciones están muy extendidos, y esto ha llevado a mayores esfuerzos para desarrollar nuevos medicamentos. [178] Aunque ya ha habido informes de resistencia a fármacos recientemente desarrollados como la artemisinina . El problema de la resistencia a los medicamentos en los parásitos de la malaria ha dado impulso al desarrollo de nuevas vacunas. [179]
Los tripanosomas son protozoos parásitos que causan la tripanosomiasis africana y la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana). [180] [181] No existen vacunas para prevenir estas infecciones, por lo que se usan medicamentos como pentamidina y suramina , benznidazol y nifurtimox para tratarlas . Estos medicamentos son efectivos, pero se han informado infecciones con parásitos resistentes. [177]
La leishmaniasis es causada por protozoos y es un importante problema de salud pública en todo el mundo, especialmente en países subtropicales y tropicales. La resistencia a los medicamentos "se ha convertido en un problema importante" [182] .
La resistencia a los antibióticos es una herramienta importante para la ingeniería genética. La creación de un plásmido que contiene un gen de resistencia a los antibióticos, así como un gen proyectado o expresado, permite a los investigadores asegurarse de que solo las copias que portan este plásmido sobrevivan a la replicación de bacterias. Esto asegura que el gen manipulado pase cuando la bacteria se replique.
En general, los antibióticos "antiguos" se utilizan con mayor frecuencia en la ingeniería genética. Éstos incluyen:
En la industria, el uso de la resistencia a los antibióticos está mal visto, ya que mantener cultivos de bacterias requeriría alimentarlos con grandes cantidades de antibióticos. En su lugar, se prefiere el uso de cepas bacterianas auxotróficas (y plásmidos con sustitución de funciones).
El presupuesto del año fiscal 2016 de EE. UU. casi duplicó los fondos federales para “combatir y prevenir” la resistencia a los antibióticos a más de $1200 millones. [183] Desde mediados de la década de 1980, las compañías farmacéuticas han invertido en medicamentos para el tratamiento del cáncer o enfermedades crónicas, que tienen mayor potencial de lucro, y "debilitó o redujo el desarrollo de antibióticos". [184] El 20 de enero de 2016, en el Foro Económico Mundial en Davos, Suiza, más de "80 empresas farmacéuticas y de diagnóstico" de todo el mundo pidieron "modelos de negocios transformacionales" a nivel mundial para estimular la investigación y el desarrollo de antibióticos y “más amplio el uso de pruebas de diagnóstico que pueden identificar rápidamente un organismo infectado”. [184]
Algunos científicos de la salud global argumentan que se necesita un marco regulatorio global para prevenir y controlar la resistencia a los antimicrobianos. [18] [185] [186] [187] Por ejemplo, una política ancla global se puede utilizar para establecer estándares para el uso de antimicrobianos, regular el mercado de antibióticos y fortalecer el control global de la resistencia a los antimicrobianos. [18] [185] Garantizar el acuerdo de las partes interesadas no es una tarea fácil. [18] Una política global de resistencia a los antimicrobianos podría aprender de la experiencia del sector ambiental mediante la adopción de estrategias que han hecho que los acuerdos ambientales internacionales sean exitosos en el pasado, tales como: sanciones por incumplimiento de las normas, asistencia en la implementación, reglas de decisión por mayoría, un grupo de expertos científicos independientes y compromisos específicos. [188]