| everolimus | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| IUPAC | dihidroxi-12-[(2 R )-1-[(1 S ,3 R ,4 R )-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]propan-2-il]-19,30-dimetoxi-15 ,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30.3.1.0 hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20-pentona |
| Fórmula bruta | C 53 H 83 NO 14 |
| Masa molar | 958,224 g/mol |
| CAS | 159351-69-6 |
| PubChem | 6442177 |
| banco de drogas | DB01590 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | L01XE10 , L04AA18 |
| Farmacocinética | |
| Media vida | ~30 horas [1] |
| Métodos de administración | |
| Oral | |
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Everolimus - es un derivado del sirolimus (rapamicina) y tiene el mismo mecanismo de acción que el sirolimus, tiene efectos inmunosupresores y antitumorales, es un inhibidor de mTOR. [2]
Agente inmunosupresor, inhibidor de la señal proliferativa. Tiene un efecto inmunosupresor al inhibir la proliferación de células T activada por antígeno, la expansión clonal causada por las interleucinas de células T (interleucina-2, interleucina-15). Inhibe la vía de señalización intracelular, que normalmente conduce a la proliferación celular provocada por la unión de los factores de crecimiento de células T a sus respectivos receptores. El bloqueo de la señal conduce a la detención de la división celular en la etapa G1 del ciclo celular. A nivel molecular forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. Se inhibe la fosforilación de la quinasa p70 S6 estimulada por el factor de crecimiento. La fosforilación de la quinasa p70 S6 está bajo el control de FRAP, es decir, el complejo everolimus-FCBP-12 se une a FRAP. FRAP es una proteína reguladora clave que controla el metabolismo, el crecimiento y la proliferación celular; la violación de sus funciones explica la detención del ciclo celular causada por everolimus. El everolimus tiene un mecanismo de acción diferente al de la ciclosporina. La combinación de everolimus con ciclosporina es más eficaz que cualquiera de los dos solos. Everolimus inhibe la proliferación de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas (células del músculo liso). La proliferación de células musculares lisas vasculares, provocada por el daño a las células endoteliales, conduce a la formación de neoíntima, que juega un papel clave en la patogenia del rechazo crónico.
La biodisponibilidad de los comprimidos dispersables (en comparación con un comprimido convencional) es de 0,9. TCmax - 1-2 horas TCss - el 4to día. Cuando se usa en dosis de 0.75 mg y 1.5 mg 2 veces al día Cmax - 6.5-15.7 y 12.3-28.3 ng / ml, respectivamente; AUC - 44-106 y 72-160 ng•x h/ml, respectivamente. Cuando se utiliza en dosis de 0,5 mg y 1,5 mg 2 veces al día, la concentración basal en sangre (determinada por la mañana antes de tomar la siguiente dosis) es de 2,0-6,2 y 2,5-11,7 ng/ml, respectivamente. La concentración basal se correlacionó con el AUC (coeficiente de correlación 0,86-0,94). La concentración en la sangre es proporcional a la dosis tomada (en el rango de dosis de 0,5-15 mg). La proporción de concentración en sangre y concentración en plasma es 17-73% (dependiendo de los valores de concentración en el rango - 5-5000 ng / ml). Cuando se toman comprimidos con una comida muy grasosa, la Cmax y el AUC se reducen en un 60 % y un 16 %, respectivamente. El enlace con los proteínas - 74 %. Volumen de distribución - 235-449 l; volumen de distribución (en estado estacionario) - 110 l (desviación 36%). Everolimus es un sustrato para CYP3A4 y P-glucoproteína. Las principales vías metabólicas son la monohidroxilación y la O-desalquilación. Los dos metabolitos principales se forman por hidrólisis de la lactona cíclica y no tienen actividad inmunosupresora significativa. El espacio libre total es de 8, l / h (desviación - 27%). T1 / 2 - 21-35 horas Excretado por los intestinos (80%) y los riñones (5%). En pacientes con insuficiencia hepática (clase B en la escala Child-Puge), el AUC aumenta 2 veces. El índice AUC se correlaciona positivamente con la concentración de bilirrubina y un aumento del tiempo de protrombina y negativamente con la concentración de albúmina sérica. En niños de 1 a 16 años, el aclaramiento aumenta linealmente según la edad, la superficie corporal (0,49-1,92 m2), el peso corporal (11-77 kg); en equilibrio, el aclaramiento es de 7,2-12,2 l/h/m²; T1 / 2 - 19-41 horas En niños de 1 a 16 años que reciben everolimus en forma de tabletas dispersables a una dosis de 0,8 mg / m (máximo 1,5 mg) 2 veces al día con ciclosporina (microemulsión), AUC - 60 -114 ng·x h/ml, que corresponde a la de los adultos que reciben el fármaco a la dosis de 0,75 mg 2 veces al día. La concentración basal en el estado de equilibrio es de 2,7-6,1 ng/ml. En pacientes de 16 a 70 años de edad, hubo una disminución del aclaramiento de un 0,3 % por año. El aclaramiento total en pacientes de la raza Negroid es superior en un 20%. Se asocian everolimus basal, rechazo agudo y trombocitopenia (en trasplantados renales y cardíacos dentro de los 6 meses posteriores al trasplante). La exposición a everolimus se mantiene estable durante el primer año después del trasplante. La farmacocinética en pacientes con trasplante de riñón y corazón que reciben everolimus 2 veces al día simultáneamente con ciclosporina (en forma de microemulsión) es comparable.
Prevención del rechazo del trasplante en pacientes adultos receptores de trasplante renal y cardíaco con bajo y moderado riesgo inmunológico que reciben tratamiento inmunosupresor básico con ciclosporina (en forma de microemulsión) y corticoides.
Carcinoma de células renales diseminado y/o metastásico (con la ineficacia de la terapia antiangiogénica). Cáncer de mama, cáncer de riñón, tumores neuroendocrinos pancreáticos, esclerosis tuberosa.
Hipersensibilidad, infancia.
Insuficiencia hepática, insuficiencia renal crónica, embarazo. Para LD que contienen lactosa (opcional): intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa, malabsorción de glucosa-galactosa.
En el interior, solo con alimento o sin él (para mínima variabilidad), inmediatamente después del trasplante, simultáneamente con ciclosporina (microemulsión); Los comprimidos se tragan enteros con un vaso de agua (o en forma de comprimidos dispersables) 0,5 mg 2 veces al día. Después de 4-5 días, se ajusta el régimen de dosificación (basado en la concentración basal de everolimus).
En insuficiencia hepática (clase A o B en la escala de Child-Puge), la dosis se reduce 2 veces (en comparación con la dosis promedio) en los casos en que hay una combinación de dos de los indicadores: bilirrubina más de 34 μmol / l , albúmina inferior a 35 g/l, tiempo de protrombina superior a 1,3 según INR (aumento superior a 4 s). La dosis se titula en función del seguimiento terapéutico.
Los negros (información limitada) pueden requerir una dosis más alta para lograr el mismo efecto que otros pacientes que reciben el medicamento en las dosis recomendadas para adultos.
Frecuencia: muy a menudo (más de 1/10), a menudo (más de 1/100 y menos de 1/10), con poca frecuencia (más de 1/1000 y menos de 1/100), rara vez (más de 1/10.000 y menos de 1/1000), muy raro (menos de 1/10000).
Por parte de los órganos hematopoyéticos: muy a menudo - leucopenia (dependiente de la dosis, más a menudo a una dosis de 3 mg / día); a menudo - trombocitopenia (dependiente de la dosis, más a menudo a una dosis de 3 mg / día), anemia (dependiente de la dosis, más a menudo a una dosis de 3 mg / día), coagulopatía, púrpura trombocitopénica trombótica / síndrome urémico hemolítico ; con poca frecuencia - hemólisis .
Del lado del metabolismo: muy a menudo - hipercolesterolemia, hiperlipidemia; a menudo - hipertrigliceridemia.
Del lado del sistema cardiovascular: a menudo: aumento de la presión arterial, linfocele (durante el trasplante de riñón), flebotrombosis.
Del sistema respiratorio: a menudo - neumonía; con poca frecuencia - neumonitis.
Del sistema digestivo: a menudo - dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
Por parte de la piel: a menudo - angioedema (mientras toma inhibidores de la ECA), acné, complicaciones de la herida quirúrgica; con poca frecuencia - erupción.
Del sistema musculoesquelético: con poca frecuencia - mialgia.
Del sistema genitourinario: a menudo - infecciones del tracto urinario; con poca frecuencia: necrosis tubular renal, pielonefritis, hipogonadismo en hombres (disminución de la concentración de testosterona, aumento de la concentración de LH).
Otro: a menudo - infecciones virales, bacterianas, fúngicas, sepsis, hinchazón, dolor; con poca frecuencia: infección de heridas, hepatitis, disfunción hepática, ictericia, aumento de ALT, AST, GGT.
Quizás (en pacientes observados durante al menos 1 año) la aparición de linfomas o enfermedades linfoproliferativas (en el 1,4% de los pacientes que recibieron everolimus 1,5 mg o 3 mg/día, en combinación con otros inmunosupresores); neoplasias malignas de la piel (en el 1,3 % de los pacientes), otros tipos de malignidad (en el 1,2 % de los pacientes).
Tratamiento: sintomático.
Se metaboliza con la participación de la isoenzima CYP3A4, es sustrato de la proteína transportadora de la glicoproteína P, por lo que no se recomienda su uso con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
Los inhibidores de la glicoproteína P pueden reducir la liberación de everolimus de las células intestinales y aumentar su concentración sérica.
Everolimus fue un inhibidor competitivo de CYP3A4 y CYP2D6, aumentando potencialmente las concentraciones de fármacos metabolizados con la participación de estas enzimas. Se debe tener precaución cuando se coadministre everolimus con sustratos de CYP3A4 y CYP2D6 que tienen un índice terapéutico estrecho.
La biodisponibilidad de everolimus aumenta significativamente con el uso simultáneo de ciclosporina (un inhibidor de CYP3A4 / P-glicoproteína).
La microemulsión de ciclosporina aumenta el AUC de everolimus en un 168 % (46-365 %) y la Cmax en un 82 % (25-158 %) en comparación con everolimus solo. Al cambiar la dosis de ciclosporina, puede ser necesario un ajuste de la dosis de everolimus.
La importancia clínica del efecto de everolimus sobre la farmacocinética de la ciclosporina es mínima en pacientes con trasplante renal y cardíaco que reciben ciclosporina en forma de microemulsión.
El uso de everolimus después de múltiples dosis de rifampicina (inductor de CYP3A4) aumenta 3 veces el aclaramiento de everolimus, reduce la Cmax en un 58% y el AUC en un 63%.
No se recomienda el uso combinado de everolimus con rifampicina.
La administración de una dosis única de everolimus con atorvastatina (un sustrato de CYP3A4) o pravastatina (un sustrato de la glicoproteína P) no tiene ningún efecto clínico sobre la farmacocinética de atorvastatina, pravastatina, everolimus o sobre la biorreactividad general de la HMG-CoA reductasa plasmática. Sin embargo, estos resultados no tienen en cuenta el efecto de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los pacientes que reciben inhibidores de la HMG-CoA reductasa deben ser observados para detectar el desarrollo de rabdomiolisis y otros eventos adversos.
Los inhibidores moderados de CYP3A4 y de la glicoproteína P (fluconazol, eritromicina, verapamilo, nicardipina, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) pueden aumentar la concentración de everolimus en la sangre.
Los inductores de CYP3A4 (hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz, nevirapina) pueden aumentar el metabolismo de everolimus y disminuir sus niveles en sangre.
El jugo de toronja afecta la actividad del citocromo P450 y la glicoproteína P, por lo que debe evitarse su uso simultáneo con everolimus.
Durante el tratamiento con everolimus, la vacunación puede ser menos eficaz. Debe evitarse el uso de vacunas vivas.
Instrucciones especiales. El tratamiento solo debe ser administrado por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora después de un trasplante de órganos y capaces de controlar las concentraciones de everolimus en sangre total.
En pacientes con una concentración basal de 3 ng/ml o más, la frecuencia de rechazo agudo (riñones y corazones) es menor que en pacientes con una concentración basal de menos de 3 ng/ml.
El límite superior recomendado para la concentración terapéutica de everolimus es de 8 ng/mL.
En pacientes con insuficiencia hepática, con el uso simultáneo de potentes inductores e inhibidores de CYP3A4, cuando se cambia a otro LF y / o si la dosis de ciclosporina se reduce significativamente, es necesario controlar la concentración de everolimus en la sangre.
Las concentraciones de everolimus son algo más bajas con los comprimidos dispersables que con los comprimidos convencionales.
Dado que la ciclosporina interactúa con everolimus, es posible una disminución en la concentración de este último si la concentración de ciclosporina se reduce significativamente (concentración basal inferior a 50 ng/ml).
Everolimus no debe usarse a largo plazo con ciclosporina a dosis completa. La reducción de la dosis de ciclosporina se inicia 1 mes después del trasplante renal, lo que resulta en una mejora de la función renal.
La concentración recomendada de ciclosporina (2 horas después de la administración): 0-4 semanas - 1000-1400 ng / ml; 5-8 semanas - 700-900 ng/ml; 9-12 semanas - 550-650 ng/ml; 13-52 semanas - 350-450 ng/ml. En este caso, la concentración basal de ciclosporina debe ser (ng / ml): 1er mes - 125-353; 3er mes - 46-216; 6to mes - 22-142; 12º mes - 33-89.
Es muy importante (en el postrasplante temprano) que las concentraciones de everolimus y ciclosporina no desciendan por debajo del rango terapéutico para minimizar el riesgo de fracaso. Antes de reducir la dosis de ciclosporina, se debe aclarar que la concentración de equilibrio de everolimus es de 3 ng/ml o más.
Hay datos limitados sobre el uso de everolimus cuando los niveles basales de ciclosporina son inferiores a 50 ng/ml o los niveles de ciclosporina en la fase de mantenimiento son inferiores a 350 ng/ml.
Si el paciente no puede tolerar una reducción de la dosis de ciclosporina, se debe reconsiderar el uso posterior de everolimus.
En pacientes con trasplante cardíaco en fase de mantenimiento, la dosis de ciclosporina debe reducirse para mejorar la función renal.
Si la función renal empeora o si la CC es inferior a 60 ml/min, es necesaria una corrección del régimen terapéutico. La dosis de ciclosporina se establece en función de su concentración basal.
En trasplante cardíaco, existen datos limitados sobre el uso de everolimus con una concentración basal de ciclosporina inferior a 175 ng/ml en los primeros 3 meses; menos de 135 ng/ml — para el 6 mes; menos de 100 ng / ml - después de 6 meses.
Everolimus se utiliza simultáneamente con ciclosporina en forma de microemulsión, basiliximab y corticoides.
No se recomienda la administración conjunta con inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores (rifampicina, rifabutina) a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.
Es necesario controlar la concentración de everolimus en la sangre durante el uso con inductores o inhibidores de CYP3A4 y después de su cancelación.
Durante el período de tratamiento, se debe controlar el estado de los pacientes para detectar neoplasias cutáneas; la exposición a la radiación UV, la luz solar debe minimizarse, se debe usar protección solar adecuada. El riesgo de neoplasias cutáneas se asocia más con la duración e intensidad de la inmunosupresión que con el uso de un fármaco en particular. La inmunosupresión excesiva predispone al desarrollo de infecciones, especialmente oportunistas. Hay reportes de infecciones fatales y sepsis.
Dentro de los 3 meses posteriores al trasplante, se recomienda la profilaxis de la infección por CMV (en pacientes con mayor riesgo de desarrollar infección).
El uso combinado de everolimus con ciclosporina (microemulsión) aumenta el colesterol y los triglicéridos séricos, lo que puede requerir un tratamiento adecuado. Los pacientes deben ser monitoreados por hiperlipidemia, tratados con medicamentos para reducir los lípidos si es necesario y recibir una dieta adecuada.
En caso de detección de hiperlipidemia en el nombramiento de medicamentos inmunosupresores, es necesario evaluar la relación riesgo/beneficio.
Debe evaluarse la relación riesgo/beneficio de continuar el tratamiento con everolimus en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave. Los pacientes que reciben inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o fibratos deben ser observados por el desarrollo de eventos adversos causados por los medicamentos anteriores.
Durante el tratamiento, se aconseja a todos los pacientes que controlen la función renal. Con un aumento de CC, debe resolverse el problema de corregir la terapia inmunosupresora (reduciendo la dosis de ciclosporina).
Se debe tener precaución al usar otros medicamentos que tienen un efecto negativo sobre la función renal. Hay datos limitados sobre el uso de everolimus en niños sometidos a trasplante renal.
En pacientes con insuficiencia hepática, se debe controlar cuidadosamente la concentración basal de everolimus en sangre total.
Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante las 8 semanas posteriores a su finalización.