La iodoresiniferatoxina (I-RTX) es un potente antagonista competitivo del receptor transitorio potencial del receptor vanilloid 1 (TRPV1). I-RTX es un derivado de la resiniferatoxina (RTX).
I-RTX es una forma yodada de resiniferatoxina producida por la suculenta Euphorbia RESINIFERA de Marruecos . I-RTX está yodado en la posición 5 y, por lo tanto, también se denomina 5-iodresiniferatoxina.
I-RTX se puede obtener de RTX mediante sustitución aromática electrófila. El yoduro reemplaza la 5ª posición.
La yodación de RTX en la posición 5 convierte la toxina de un agonista del receptor TRPV1 a un antagonista del receptor TRPV1, con una afinidad solo ligeramente menor por TRPV1 que por RTX.
Al igual que RTX, I-RTX pertenece a una familia de moléculas.
La sustancia es soluble en DMSO y en etanol.
La unión de I-RTX depende de la temperatura y el pH, como se muestra en un estudio con células HEK 293 que expresan TRPV1. El pH óptimo está entre 7,8 y 8,0 y la unión aumenta notablemente a medida que la temperatura sube a 37 °C y luego disminuye a temperaturas más altas.
Inicialmente, se pensó que la iodoresiniferatoxina era un antagonista competitivo. receptor TRPV1 con alta afinidad (Kd = 4,3 ± 0,9 nM para HEK 293/VR1 y Kd = 4,2 ± 1,0 nM para membranas de médula espinal de rata), pero estudios recientes también han demostrado características de agonista temporal parcial en el sistema de termorregulación en ratones, especialmente en concentraciones más altas de 1 a 30 µM.
El receptor TRPV1 codifica una proteína de canal permeable al calcio de 838 aminoácidos que se activa con la capsaicina pero también con el calor nocivo y el pH extracelular bajo. Los receptores TRPV1 se expresan en muchos sistemas del sistema nervioso central y periférico y juegan un papel particularmente importante en la señalización de las vías aferentes del dolor.
El mecanismo de acción molecular propuesto de los antagonistas de TRPV1 es bloquear los poros del canal. Varios estudios que utilizaron capsaicina, pH < 6 o calor como agonista han demostrado que I-RTX funciona como un fuerte antagonista competitivo de TRPV1 in vitro.
Estudios recientes también han identificado efectos parciales de I-RTX, similares a los agonistas de TRPV1, en el sistema termorregulador en ratones al aumentar las concentraciones de Ca2+ intracelular. También ejerce un agonismo parcial débil contra TRPV1 recombinante in vitro. Este efecto agonístico puede deberse al metabolismo, por lo que la I-RTX se deyodará, convirtiéndola en RTX con las características adecuadas. In vivo, I-RTX mostró actividad analgésica en la prueba de dolor con capsaicina. Por lo tanto, I-RTX es capaz de bloquear las respuestas inflamatorias neurogénicas y nociceptivas mediadas por TRPV1.
En ratones, I-RTX induce hipotermia dependiente de la dosis in vivo. Se notificó una diferencia estadísticamente significativa a dosis >0,1 µmol/kg. El efecto máximo se encontró a una dosis de 1 µmol/kg 60-100 minutos después de la administración. No se informó mortalidad en este estudio.
Se ha realizado un estudio clínico sobre el uso de I-RTX como analgésico, aunque se han mencionado varias desventajas: estructura química compleja, alto costo de producción y características farmacocinéticas relativamente desfavorables.