Acumulación (medicina)

Acumulación ( Latín tardío cumulatio - acumulación, del latín cumulo - acumular, fortalecer) - la acumulación de una sustancia biológicamente activa (acumulación material) o los efectos que causa (acumulación funcional) con la exposición repetida a sustancias medicinales y venenos en el cuerpo.

La acumulación de material (sinónimo de acumulación) se caracteriza cuantitativamente en el estudio de la farmacocinética , toxicocinética.

La acumulación funcional se detecta durante el estudio de la acumulación, que forma parte de un estudio experimental de rutina del efecto tóxico general de las sustancias farmacológicas y otras sustancias tóxicas. El estudio de la acción tóxica general incluye [1] :

estudio de toxicidad aguda - determinación de la cantidad de una sustancia que causa la muerte de animales con una sola exposición;
estudio de acumulatividad: determinación de la cantidad de una sustancia que causa la muerte de animales durante exposiciones repetidas;
estudio de toxicidad crónica—identificando la naturaleza del envenenamiento con exposición prolongada y determinando dosis seguras .

El propósito del estudio de la acumulatividad es aclarar la naturaleza de la acción de una sustancia en el cuerpo con inyecciones repetidas y la selección de dosis para experimentos crónicos. La selección se realiza sobre la base de una comparación de dosis de una sustancia que causa la muerte de los animales durante una exposición única y repetida. Bajo el efecto acumulativo aquí se entiende el fortalecimiento [2] de la acción del veneno tras la exposición repetida.

Métodos de investigación

Para el estudio de la acumulatividad, se utilizan varios métodos [2] , basados en la contabilización de la muerte de los animales durante la exposición repetida a la sustancia en estudio. A menudo se da preferencia al método de Lim et al., que permite evaluar en un estudio no solo las propiedades acumulativas de una sustancia cuando afecta al cuerpo, sino también el desarrollo de tolerancia (adicción) a ella [2] [1] .

Esquema para estudiar la acumulación por el método de toxicidad subcrónica según Lim [3]

Durante los cuatro primeros días se administra diariamente una dosis de una décima parte de la DL 50 ( es la dosis que provoca la muerte de la mitad en el grupo de animales; establecida durante el estudio de toxicidad aguda). Luego se aumenta la dosis en 1,5 veces y se administran los siguientes cuatro días. (Después de la octava dosis, la dosis acumulada es una dosis semiletal). Si es necesario, el estudio continúa aumentando la dosis en 1,5 veces el nivel anterior cada cuatro días hasta que la mitad de los animales mueren (generalmente 5 de cada 10). ). Calcular el coeficiente de acumulación: ${\ estilo de visualización DL_ {50}}$

$K_{k}={\frac{DL_{50;n}}{DL_{50;1}}},$

donde es el coeficiente de acumulación, es la dosis letal promedio acumulada después de la administración n veces, es la dosis letal promedio después de una sola inyección. Cuando , hablan de acumulación (en el sentido de mejorar la acción del veneno), si , de tolerancia. La estimación cualitativa resultante (ordinal en el mejor de los casos) se usa informalmente al planificar un experimento crónico. Una alternativa es cuantificar el coeficiente de acumulación, que permite predecir la probabilidad de muerte de los animales al planificar estudios de toxicidad crónica. $k_k$ $DL_{50;n}$ $DL_{50;1}$ $K_{k}<1$ $K_{k}>1$

Cuantificación del factor de acumulación [4]

El coeficiente de acumulación ( k ) se define como la proporción de una sustancia (o efecto) que continúa ejerciendo su efecto en el momento de la siguiente administración, de tal forma que la secuencia de dosis efectivas se presenta como: $D_{yo}$

$D_{i}{=}D_{0}+k\cdot D_{i-1},i{=}0\cdots n,D_{-1}=0,$

donde es la dosis constante o variable realmente administrada, como en el esquema de Lim. La probabilidad de muerte de animales a partir de una secuencia de n +1 inyecciones se calcula como la probabilidad de ocurrencia de al menos uno de la totalidad de eventos [5] : $D_0$

$P=1-\prod_{i=0}^{n}(1-p_{i}),$

donde - la probabilidad de muerte de los animales cuando se exponen a una sustancia en una dosis efectiva se determina a partir de la dependencia El coeficiente de acumulación en esta definición actúa como una medida de la relación entre dosis administradas sucesivamente . El valor numérico del coeficiente de acumulación se selecciona de modo que la secuencia corresponda a la probabilidad P obtenida en el experimento sobre el estudio de la acumulabilidad. $Pi}$ $D_{yo}$ $p{=}\Fi (x),$ ${\ estilo de visualización \ Phi (x)}$ $D_0$ $D_{yo}$

Cualitativamente, el valor del coeficiente en el rango de -1 a 0 puede interpretarse como el desarrollo de tolerancia, 0 - como la ausencia de dependencia entre exposiciones repetidas a la sustancia, de 0 en adelante - como acumulación (más de 1 - acumulación en el sentido estricto de la palabra). La estimación resultante se puede utilizar para determinar el riesgo potencial de muerte por el uso de una sustancia en varias dosis y términos o, al establecer una probabilidad aceptable, para determinar los modos apropiados de administración de la sustancia de prueba. Obviamente, el poder predictivo de la estimación se limita a un área determinada alrededor del punto (dosis, multiplicidad) en el que se obtuvo el valor experimental de P en el estudio de la acumulatividad. Por ejemplo, es fácil imaginar que habiendo determinado la adicción al alcohol etílico en un experimento a corto plazo , no se debe contar con la estabilidad de esta cualidad cuando se expone a grandes dosis en un experimento a largo plazo.

Literatura

↑ 1 2 Directrices para el estudio experimental (preclínico) de nuevas sustancias farmacológicas / Ed. R. U. Khabrieva. - 2ª ed. – M.: Medicina, 2005. – 832 p. – ISBN 5-225-04219-8
↑ 1 2 3 Métodos para determinar la toxicidad y el peligro de los productos químicos (toxicometría) / Ed. I. V. Sanotsky. – M.: Medicina, 1970. – 345 p.
↑ Lim RK, Rink KG, Glass HG, Soaje-Echague E. Un método para la evaluación de la acumulación y la tolerancia mediante la determinación de dosis efectivas medianas agudas y subcrónicas // Arch. En t. Farmacodina. El r. - 1961. - 130, 1 de marzo. - S. 336 353. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 29 de mayo de 2016. (indefinido)
↑ Tritek V. S., Gulyaev A. E. Un método para determinar el coeficiente de acumulación en un estudio toxicológico // Farmacología experimental y clínica. - 2011. - Nº 3. - P. 35–36. . Consultado el 24 de mayo de 2016. Archivado desde el original el 11 de junio de 2016. (indefinido)
↑ Gmurman V. E. Teoría de la probabilidad y estadística matemática: Libro de texto para universidades. – 9ª ed. - M.: Escuela superior, 2003. - 479 p. – ISBN 5-06-004214-6