Unión de extremos micro homólogos

La unión de extremos microhomólogos (MJC) , también conocida como unión de extremos no homólogos alternativos ( Alt- HJC ), es una de las formas de reparar roturas de doble cadena en la cadena de ADN . Según lo revisado por McVeigh y Lee [1] , la principal característica distintiva de las MSC es el uso de secuencias microhomólogas que consisten en 5-25 pares de bases (bp). Las MSC a menudo se asocian con anomalías cromosómicas como deleciones, translocaciones, inversiones y otras reordenamientos complejos.

Hay otros dos tipos de reparación del ADN: la recombinación homóloga (HR) y la unión de extremos no homólogos  (NJC). Pero solo las MSC en el proceso de reparación usan secuencias microhomólogas necesarias para alinear las secciones de la molécula en ambos lados desde el punto de ruptura hasta su conexión directa. Las MSC utilizan  la proteína Ku  y el mecanismo de reparación dependiente de DNA-PC (DNA-PC es una proteína quinasa dependiente de DNA, una proteína de la clase de transferasa), y la reparación en sí ocurre durante la fase S del ciclo celular, en contraste a las fases G0/G1 y S temprana durante NSC, y durante las fases S y G tardías durante GR.

Las MSC funcionan ligando salientes incompatibles en la cadena de ADN, eliminando los nucleótidos apropiados y completando los pares de bases que faltan. Cuando se produce una ruptura, la homología de longitud de 5-25 pb de las secuencias antes mencionadas se usa como base para la alineación de las hebras en cualquier lado de la ruptura. Después de la alineación, se eliminan las secciones sobresalientes de la cadena y se insertan los nucleótidos que faltan. Dado que esta vía de reparación no tiene en cuenta los pares de bases perdidos, sino que simplemente corta las partes dañadas y conecta las cadenas de ADN, a menudo conduce a la eliminación de secciones significativas de ADN.

En base a lo anterior, se puede ver que MSC es un método propenso a errores. La eliminación de secciones de ADN puede conducir a la aparición de oncogenes y desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. En la mayoría de los casos, la celda usa MSC solo cuando los otros dos métodos de reparación no están disponibles o no son deseables por algún motivo.

Genes necesarios para las MSC

El análisis bioquímico muestra que se requieren al menos 6 genes para este tipo de reparación: FEN1, LIG3, MRE11 , NBS1 , PARP1 y XRCC1. [2] Estos seis genes se expresan activamente durante el curso de varios tipos de cáncer.

MSC y cáncer

El trabajo de FEN1 se expresa activamente en la mayoría de los casos de cáncer de mama, [3] próstata, [4] estómago, [5] [6] neuroblastoma, [7] páncreas, [8] pulmón. [9]

LIG3 se asocia con leucemia mieloide crónica, [10] mieloma múltiple [11] y cáncer de mama. [12]

MRE11 se sobreexpresa en el cáncer de mama. [13]

NBS1 se expresa en el cáncer de próstata, [14] en los tumores de cabeza y cuello, [15] así como en el carcinoma oral de células escamosas. [dieciséis]

PARP1 es activo en la leucemia causada por la actividad de la tirosina quinasa BCR-ABL, [17] en el neuroblastoma, [18] en el cáncer testicular y los tumores de células germinales [19] y en el sarcoma de Ewing, [20]

XRCC1 se sobreexpresa durante el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NLC) , [21] e incluso más fuertemente en los ganglios linfáticos NLC metastásicos. [22] Quizás aún más interesante es la falta de expresión de XRCC1 que suprime el crecimiento tumoral , que se encontró en experimentos para inducir tres tipos de cáncer en ratones (cáncer de colon, melanoma y cáncer de mama). [23]

Las MSC son una vía de reparación mutagénica, ya que siempre dan como resultado pequeñas deleciones. [24] Desde este punto de vista, los NSC y los GR son mucho más precisos y eficientes. [25] El método que elige una célula para reparar una rotura de doble cadena en el ADN está determinado por muchos factores. Cuando los genes FEN1, Ligase III, MRE11, NBS1, PARP1 o XRCC1 están sobreexpresados ​​(con FEN1 esto se debe a que su promotor está hipometilado), puede ser preferible un método de MSC inexacto, ya que provoca una alta tasa de mutación y aumenta el riesgo de cáncer.

Los tumores a menudo subexpresan uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de los genes de reparación del ADN es menos común. Por ejemplo, al menos 36 enzimas reparadoras del ADN, cuando son mutacionalmente defectuosas en las células de la línea germinal, provocan un mayor riesgo de desarrollar cáncer (síndromes de cáncer hereditario). [26] (Véase también trastorno por deficiencia en la reparación del ADN). De manera similar, la expresión de al menos 12 genes de reparación del ADN a menudo se suprime epigenéticamente durante algunos tipos de cáncer. (Véase también Reparación epigenéticamente reducida del ADN y cáncer). Como regla general, la subexpresión de los genes de reparación conduce a un aumento en la cantidad de daño en la hebra de ADN y, por lo tanto, aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer; sin embargo, si la vía de reparación del ADN de las MSC se utiliza, ya que la sobreexpresión de los genes FEN1, LIGIII, MRE1, PARP1, NBS1 y XRCC1 puede provocar cáncer, porque, como ya se mencionó, las MSC son bastante mutagénicas. Esto está respaldado por observaciones en las que la supresión de la proteína mutagénica XRCC1 (involucrada en el proceso de reparación del ADN y complejada con la proteína LIGIII) condujo a una disminución en la progresión del cáncer.

Notas

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