Dímero de pirimidina

Un dímero de pirimidina  es un defecto del ADN resultante de la formación de un enlace covalente entre dos bases de pirimidina adyacentes (timina o citosina) bajo la acción de los rayos ultravioleta [1] [2] . Los rayos ultravioleta provocan una ruptura en el doble enlace y la formación de un enlace covalente entre dos nucleótidos en este lugar [3] . La formación de un dímero provoca la interrupción de la transcripción del ADN en esta región y la aparición de mutaciones. La formación de dímeros es la principal causa de melanoma en humanos.

Tipos de dímeros

La reacción produce un dímero de ciclobutano o fotoproductos de pirimidina-(6,4)-pirimidina. La base del dímero de ciclobutano es un anillo de cuatro carbonos que se produce en el sitio de ruptura de dos dobles enlaces de bases de pirimidina vecinas [4] [5] [6] . Los fotoproductos 6,4, en promedio, representan un tercio del número de dímeros de ciclobutano, pero son más mutagénicos [7] .

La reparación de los dímeros de ciclobutano se lleva a cabo mediante la fotoliasa de ADN [8] .

Mutagénesis

Los dímeros de pirimidina a menudo causan mutaciones durante la replicación, reparación o transcripción del ADN tanto en procariotas como en eucariotas. Tanto los dímeros de timina y citosina como los dímeros de timina-citosina pueden causar mutaciones. Los dímeros de citosina dan lugar a mutaciones con más frecuencia que los dímeros de timina, y los puntos calientes de mutagénesis ultravioleta suelen coincidir con los dímeros de timina-citosina, pero también pueden ser dímeros de citosina [9] . Los mecanismos para la formación de mutaciones causadas por dímeros de pirimidina se han desarrollado dentro de los modelos polimerasa y polimerasa-tautómero de mutagénesis ultravioleta. En el modelo de polimerasa, se supone que la única causa de mutagénesis son los errores aleatorios de las ADN polimerasas, enzimas que insertan bases opuestas a las bases molde [10] . El modelo tautomérico de polimerasa de mutagénesis ultravioleta se basa en el hecho de que la formación de dímeros puede cambiar el estado tautomérico de sus bases constituyentes [11] . Se ha demostrado que algunas de las raras condiciones tautoméricas pueden dar lugar a mutaciones de sustitución de bases diana en los procesos de replicación o reparación [12] . Existen modelos basados ​​en la desaminación de citosina. Los dímeros que contienen citosina son propensos a la desaminación, incluida la sustitución de citosina por timina [13] .

Reparación del ADN

Los dímeros de pirimidina provocan alteraciones conformacionales locales en la estructura del ADN, lo que permite que las enzimas reparadoras reconozcan el defecto [14] . En la mayoría de los organismos (excluidos los mamíferos placentarios, que incluyen a los humanos), pueden restaurarse debido a la fotorreactivación [15] . La fotorreactivación  es un proceso en el que la enzima fotoliasa del ADN reduce directamente el dímero mediante una reacción fotoquímica. Esta enzima detecta los defectos del ADN, después de lo cual, como resultado de la absorción de un cuanto de luz con una longitud de onda de más de 300 nm, se rompe el enlace covalente entre las bases, restaurando la cadena de ADN a su estado original [16] .

El proceso más universal de reparación de daños en el ADN está asociado con la escisión de los nucleótidos cercanos y defectuosos y la restauración de la hebra complementaria [16] .

La xeroderma pigmentosa  es una enfermedad genética humana causada por un mal funcionamiento del proceso de reparación del fotodímero y se caracteriza por la decoloración de la piel y la aparición de tumores bajo la radiación ultravioleta. Los dímeros no reparados también pueden provocar melanoma [17] .

Notas

  1. ↑ David S. Goodsell. La perspectiva molecular: luz ultravioleta y dímeros de pirimidina  (inglés)  // The Oncologist: revista. - 2001. - vol. 6 , núm. 3 . - pág. 298-299 . -doi : 10.1634 / theoncologist.6-3-298 . — PMID 11423677 .
  2. ↑ E. C. Friedberg, G. C. Walker, W. Siede, R. D. Wood, R. A. Schultz y T. Ellenberger. Reparación y mutagénesis del ADN  (neopr.) . Washington: ASM Press, 2006. - S.  1118 . — ISBN 978-1555813192 .
  3. ↑ SE Whitmore, CS Potten, CA Chadwick, PT Strickland, WL Morison. Efecto de la luz fotorreactivadora sobre las alteraciones inducidas por la radiación UV en la piel humana  (Inglés)  // Photodermatol. Fotoinmunol. fotomed. : diario. - 2001. - vol. 17 , núm. 5 . - pág. 213-217 . -doi : 10.1034 / j.1600-0781.2001.170502.x . —PMID 11555330 . .
  4. ↑ R. B. Setlow. Dímeros de pirimidina de tipo ciclobutano en polinucleótidos  (inglés)  // Ciencia: revista. - 1966. - Vol. 153 , núm. 3734 . - pág. 379-386 . -doi : 10.1126 / ciencia.153.3734.379 .
  5. ↑ Revisiones de expertos en medicina molecular. Estructura de los principales fotoproductos inducidos por UV en el ADN. (enlace no disponible) . Prensa de la Universidad de Cambridge (2 de diciembre de 2002). Archivado desde el original el 21 de marzo de 2005. 
  6. ↑ Christopher Mathews y KE Van Holde. Bioquímica  (neopr.) . — 2do. - Publicación de Benjamin Cummings, 1990. - Pág. 1168. - ISBN 978-0805350159 .
  7. ↑ Van Holde, KE; Mathews, Christopher K. Bioquímica  (neopr.) . — Menlo Park, California: Benjamin/Cummings Pub. Co, 1990. - ISBN 0-8053-5015-2 .
  8. ↑ Jeffrey M. Buis, Jennifer Cheek, Efthalia Kalliri y Joan B. Broderick. Caracterización de una liasa de fotoproducto de esporas activas, una enzima reparadora de ADN en la superfamilia de radicales S-adenosilmetionina  (inglés)  // Revista de química biológica  : revista. - 2006. - vol. 281 , núm. 36 . - P. 25994-26003 . -doi : 10.1074/ jbc.M603931200 . —PMID 16829680 .
  9. ↑ Parris CN, Levy DD, Jessee J., Seidman MM Efectos proximales y distales del contexto de secuencia en los puntos calientes mutacionales ultravioleta en un vector lanzadera replicado en células de xeroderma // J. Mol. Biol. - 1994. - 236. - Pág. 491-502.
  10. ↑ Pham P., Bertram J. G, O'Donnell M., Woodgate R., Goodman MF Un modelo para mutaciones dirigidas a lesiones SOS en Escherichia coli // Nature. - 2001. - 408. - Pág. 366-370.
  11. ↑ Grebneva HA Naturaleza y posibles mecanismos de formación de mutaciones potenciales que surgen al emerger dímeros de timina después de la irradiación de ADN bicatenario con luz ultravioleta // J. Mol. Estructura. - 2003. - 645. - Pág. 133-143.
  12. ↑ Grebneva HA Uno de los mecanismos de formación de mutaciones de sustitución dirigidas en la replicación SOS de ADN de doble cadena que contiene dímeros de timina de ciclobutano cis-syn // Environ. mol. Mutageno. - 2006. - 47. - Pág. 733-745.
  13. ↑ JH Choi, A. Besaratinia, D. H. Lee, C. S. Lee, G. P. Pfeifer.  El papel de la iota de la ADN polimerasa en los espectros mutacionales UV  // Investigación de mutaciones : diario. - Elsevier , 2006. - Vol. 599 , núm. 1-2 . - Pág. 58-65 . -doi : 10.1016/ j.mrfmmm.2006.01.003 . — PMID 16472831 .
  14. ↑ Kemmink, Johan; Boelens, Rolf; Koning, Thea MG; Kaptein, Robert; Van der Morel, Gijs A.; Van Boom, Jacques H. (1987) "Cambios conformacionales en el dúplex de oligonucleótidos d (GCGTTGCG) * d (GCGAAGCG) inducidos por la formación de un dímero de timina cis-syn". Revista Europea de Bioquímica 162, 31-43
  15. ↑ Essen LO, Klar T. (2006). Reparación del ADN impulsada por la luz mediante fotoliasas. Cell Mol Life Sci 63 (11), 1266-77.
  16. ^ 1 2 Friedberg, Errol C. (23 de enero de 2003) "Daño y reparación del ADN". Naturaleza 421, 436-439. doi:10.1038/naturaleza01408
  17. ↑ Vink, Arie A.; Roza, Len (2001) "Consecuencias biológicas de los dímeros de pirimidina de ciclobutano". Revista de Fotoquímica y Fotobiología B: Biología 65, 101-104

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