La trombopoyetina es una proteína también conocida como factor de crecimiento y desarrollo de los megacariocitos . La trombopoyetina es una hormona glicoproteica producida principalmente por el hígado y en menor medida por los riñones y los músculos estriados que regula la producción de plaquetas por parte de la médula ósea. Estimula la producción y diferenciación de megacariocitos, células de la médula ósea. La megacariocitopoyesis es el proceso de desarrollo celular que conduce a la producción de plaquetas. La proteína es un ligando para MLP/C_MPL, un producto del oncogén viral de la leucemia mieloproliferativa.
La trombopoyetina fue clonada por cinco grupos independientes en 1994. Las hipótesis sobre sus funciones se plantearon hace más de 30 años, mucho antes de su identificación. En las primeras publicaciones, la trombopoyetina se describía como ligando del receptor de membrana c-Mpl. La trombopoyetina es un miembro de la primera clase de citoquinas hematopoyéticas . Se ha comprobado que la trombopoyetina es el principal regulador de la megacariocitopoyesis, es decir, la formación de nuevas plaquetas.
El gen de la trombopoyetina (en humanos - THPO ) está ubicado en el brazo largo (q) del tercer cromosoma humano , en el locus 3q26.3-27. Las mutaciones en este gen pueden provocar una forma hereditaria de trombocitosis y algunos casos de leucemia. El primer tramo de 155 aminoácidos tiene un marcado grado de homología con la eritropoyetina.
En el hígado, la trombopoyetina es producida por células parenquimatosas y células endoteliales sinusoidales; en los riñones - las células proximales de los túbulos contorneados. Junto con esto, la trombopoyetina es producida por las células del músculo estriado y las células del estroma en la médula ósea. En el hígado, su producción aumenta debido al factor 6 de estimulación de células B. Fisiológicamente, son las células estromales del hígado y la médula ósea los sitios más importantes para la producción de trombopoyetina. La trombopoyetina regula la diferenciación de megacariocitos y plaquetas, pero los estudios que utilizan la eliminación de los receptores de trombopoyetina muestran que su efecto sobre la hematopoyesis es más versátil.
La regulación por retroalimentación negativa de su acción es diferente a la de la mayoría de las hormonas: el efector regula directamente la hormona. La trombopoyetina se une al receptor mpl (CD 110) en la superficie de las plaquetas y se destruye. Por lo tanto, se reduce el efecto de la hormona sobre los megacariocitos. Por lo tanto, el aumento y disminución de la concentración de plaquetas regula el nivel de trombopoyetina. Los niveles bajos de plaquetas conducen a una mayor exposición de la trombopoyetina a las células indiferenciadas de la médula ósea; conduce a la diferenciación y mayor desarrollo de estas células. Por otro lado, una alta concentración de plaquetas conduce a la inhibición de este efecto.
El receptor de trombopoyetina también se conoce como proteína de leucemia mieloproliferativa o CD110 (Cluster of Differentiation 110). En humanos, está codificado por el oncogén MPL (virus de la leucemia mieloproliferativa).
En 1990, se aisló un oncogén (v-mpl) del virus de la leucemia mieloproliferativa de ratón, que podía inmortalizar células madre de la médula ósea de varios orígenes (asegurar su división indefinidamente larga). Posteriormente, se encontró un homólogo de este oncogén en el genoma humano.
A pesar de numerosos ensayos, la trombopoyetina no se usa en la terapia. En teoría, se puede utilizar para recolectar plaquetas de donantes [1] , así como para restaurar el número de plaquetas después de la quimioterapia mielosupresora [2] .
La investigación sobre formas recombinantes modificadas del factor de crecimiento y diferenciación de megacariocitos (MRDF) se detuvo cuando se encontraron anticuerpos autoinmunes en voluntarios sanos, y más tarde se encontró trombocitopenia en voluntarios [3] .
En lugar de la trombopoyetina, se utilizan fármacos que actúan sobre sus receptores, en particular, para el tratamiento de la trombocitopenia inmunitaria [4] .
Romiplostim [5] [6] , nombre comercial Nplate, es una proteína peptidilada con Fc (anticuerpo peptídico) involucrada en la transducción de señales y la activación de la transcripción intracelular al unirse a los receptores de trombopoyetina e inducir un aumento en la producción de plaquetas. La molécula de anticuerpo peptídico consta de un fragmento Fc de inmunoglobulina humana IgGl, en el que cada subunidad monocatenaria está conectada mediante un enlace covalente en el extremo C-terminal a una cadena peptídica que contiene 2 fragmentos de unión al receptor de TPO [7] .
La secuencia de aminoácidos de romiplostim no es homóloga a la secuencia de aminoácidos de la trombopoyetina endógena. En estudios preclínicos y clínicos, no hubo reacción cruzada de anticuerpos contra romiplostim con trombopoyetina endógena.
Eltrombopag [8] [9] , nombre comercial Revolade, interactúa con el dominio transmembrana del receptor TPO-R humano e inicia una cascada de transducción de señales similar a la de la trombopoyetina endógena, que se acompaña de la inducción de la proliferación y diferenciación de megacariocitos de la médula ósea. células progenitoras [10] .
Eltrombopag se diferencia de la trombopoyetina en cuanto a los efectos sobre la agregación plaquetaria. A diferencia de la TPO, el efecto de eltrombopag en plaquetas humanas sanas no aumenta la agregación inducida por ADP y no estimula la expresión de P-selectina. Eltrombopag no interfiere con la agregación plaquetaria por ADP o colágeno.