Ciclofilinas

Las ciclofilinas  son una familia de proteínas  -enzimas con número de código 5.2.1.8 de la clase de las inmunofilinas . [1] Pertenecen a un grupo de proteínas que tienen un dominio de secuencia relativamente conservado con actividad peptidil-prolil cis-trans isomerasa [2] [3] [4] . Al mismo tiempo, los segmentos N-terminal y C-terminal en la mayoría de las ciclofilinas tienen una conservación de secuencia bastante baja, mientras que sus segmentos centrales tienen altos niveles de conservación de posición de aminoácidos [5] .

Las ciclofilinas se encuentran en todas las células de todos los organismos estudiados, tanto en procariotas como en eucariotas. Las ciclofilinas están involucradas en una variedad de vías de señalización, incluida la apoptosis mitocondrial, el empalme de ARN y la inmunidad adaptativa [4]

Ciclofilinas de mamíferos

Hay siete tipos principales de ciclofilinas en el cuerpo humano, a saber, ciclofilina A (CyPA), ciclofilina B (CypB), ciclofilina C (CypC), ciclofilina D (CypD), ciclofilina E (CypE), ciclofilina 40 (Cyp40) y ciclofilina NK (Cypp). Por lo general, no están relacionados entre sí en el genoma humano. [2] Los genes humanos que codifican proteínas que contienen el dominio ciclofilina Peptidilprolil isomerasa (PPI) incluyen: [4]

Ciclofilina A: papel en la enfermedad humana

La ciclofilina A (CypA, codificada por el gen PPIA) es la proteína más abundante y dominante de la familia de las ciclofilinas. Desempeña un papel importante en la síntesis intracelular , el plegamiento y transporte adecuados de proteínas , y en la inmunosupresión , la inmunomodulación y la señalización . Por lo tanto, la ciclofilina A juega un papel importante en las condiciones y enfermedades inflamatorias. [6] Por lo tanto, al ser una proteína del citosol, CypA se une a la ciclosporina A. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la calcineurina fosfatasa , que en condiciones normales induce la transcripción de la interleucina-2 , lo que reduce la función de las células T efectoras . Además, CypA, secretada en respuesta a estímulos inflamatorios, se une a la superficie celular a través de su receptor CD147 e induce la secreción de diversas citoquinas inflamatorias . La inhibición de la formación del complejo CypA con CD147 inhibe la expresión de citoquinas inflamatorias y la inflamación. [7] y también se ha demostrado en estudios con animales que reduce la rigidez arterial. [8] e inhibe el desarrollo de placas ateroscleróticas . [9] Se ha demostrado que CyPA es un mediador fundamental de las enfermedades cardiovasculares. [10] [11] Por ejemplo, promueve la calcificación de la válvula aórtica humana . Por lo tanto, la inhibición de la ciclofilina A puede ser un tratamiento potencial para la calcificación de la válvula aórtica humana. [12]

La alta expresión de CyPA se correlaciona con un mal resultado en pacientes con enfermedades inflamatorias.

CyPA regula la infección y la replicación de varios virus que infectan a los humanos. Está estrechamente asociado con infecciones virales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHB), así como con los coronavirus, incluido el SARS-CoV-2 . [13] [14]

CyPA se sobreexpresa comúnmente en el cáncer y regula la transformación maligna y la metástasis.

CyPA es un mediador clave en la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.

La secreción de CyPA aumenta en enfermedades proinflamatorias como la artritis reumatoide, la sepsis y el asma.

La expresión de CyPA aumenta con la edad y su nivel plasmático aumenta debido a la secreción de factores SASP (fenotipo secretor asociado a la senescencia) asociados con la hemostasia por parte de las células envejecidas. [15] , que conduce en particular a la demencia senil, cuyas manifestaciones pueden suprimirse con fármacos que impiden la formación del complejo CyPA con CD147. [dieciséis]

Ciclofilina D: integrador de la función mitocondrial

La ciclofilina D (CypD) es una peptidil-prolil cis-trans isomerasa altamente conservada que está codificada por el gen Ppif del genoma y juega un papel importante en la biología mitocondrial. CypD juega un papel central en el control de la bioenergética mitocondrial mediante la regulación de los niveles de calcio. CypD puede regular la expresión de genes mitocondriales, lo que influye en la proliferación y diferenciación celular. CypD es un regulador de los poros mitocondriales PTP ( poro de transición de permeabilidad ) y, por lo tanto, influye en la quimiosmosis mitocondrial de la cadena de transporte de electrones respiratorio [17] .

Inhibidores de la ciclofilina

La actividad enzimática del sitio catalítico de muchas ciclofilinas de mamíferos puede ser bloqueada por el inmunosupresor ciclosporina A, que se usa ampliamente para prevenir el rechazo en alotrasplantes . Además, la ciclofilina es el principal mediador de la inmunosupresión de la ciclosporina. [18] La ciclosporina A y sus derivados no inmunosupresores también bloquean la replicación de varios virus, incluidos el VHC, el VHB y el VIH-1, [19] incluidos los coronavirus (pero solo in vitro , no in vivo en el cuerpo). [veinte]

Véase también

Notas

  1. ↑ Barik, S. (2017). Sobre el papel, la ecología, la filogenia y la estructura de las inmunofilinas de doble familia. Cell Stress and Chaperones, 22(6), 833-845. doi : 10.1007/s12192-017-0813-x PMC 5655371 PMID 28567569
  2. ↑ 12 Wang , P. y Heitman, J. (2005). Las ciclofilinas. Biología del genoma, 6(7), 1-6. doi : 10.1186/gb-2005-6-7-226 PMC 1175980 PMID 15998457
  3. ↑ Olejnik P, Nuc K. (2018). Cyklofiliny - białka o wielu funkcjach (Ciclofilinas - proteínas con muchas funciones) Postepy Biochem.; 64(1), 46-54 PMID 30652836 doi : 10.18388/pb.2018_104
  4. ↑ 1 2 3 Davis, TL, Walker, JR, Campagna-Slater, V., Finerty Jr, PJ, Paramanathan, R., Bernstein, G.,... & Eisenmesser, EZ (2010). Caracterización estructural y bioquímica de la familia de ciclofilina humana de peptidil-prolil isomerasas. PLoS Biol, 8(7), e1000439. doi : 10.1371/journal.pbio.1000439 PMC 2911226 PMID 20676357
  5. ↑ Galat, A. (2019). La compresión de grandes conjuntos de datos de secuencias revela una fina diversificación de los perfiles funcionales en familias multigénicas de proteínas: un estudio para las isomerasas cis/trans de péptidos-prolilos (PPIasa). Biomoléculas, 9(2), 59. doi : 10.3390/biom9020059 PMC 6406343 PMID 30754725
  6. ↑ Nigro, P., Pompilio, G. y Capogrossi, MC (2013). Ciclofilina A: un jugador clave para la enfermedad humana. Muerte celular y enfermedad, 4(10), e888-e888. doi : 10.1038/cddis.2013.410 PMC 3920964 PMID 24176846
  7. ↑ Dawar, FU, Xiong, Y., Khattak, MNK, Li, J., Lin, L. y Mei, J. (2017). Papel potencial de la ciclofilina A en la regulación de la secreción de citoquinas. Revista de biología de leucocitos, 102(4), 989-992. PMID 28729360 doi : 10.1189/jlb.3RU0317-090RR
  8. ↑ Pahk, K., Noh, H., Joung, C., Jang, M., Song, HY, Kim, KW, ... y Kim, WK (2019). Un nuevo inhibidor de CD147, SP-8356, reduce la hiperplasia de la neoíntima y la rigidez arterial en un modelo de rata de ligadura parcial de la arteria carótida. Revista de medicina traslacional, 17(1), 274. doi : 10.1186/s12967-019-2024-y PMC 6700999 PMID 31429778
  9. ↑ Pahk, K., Joung, C., Song, HY, Kim, S. y Kim, WK (2020). SP-8356, un nuevo inhibidor de las interacciones de CD147-ciclofilina A, reduce la progresión de la placa y estabiliza las placas vulnerables en ratones con deficiencia de apoE. Revista internacional de ciencias moleculares, 21(1), 95. doi : 10.3390/ijms21010095 PMC 6981359 PMID 31877775
  10. ↑ Cao, M., Yuan, W., Peng, M., Mao, Z., Zhao, Q., Sun, X. y Yan, J. (2019). Papel de CyPA en la hipertrofia y remodelación cardíaca. Informes de biociencia, 39(12), BSR20193190 doi : 10.1042/BSR20193190 PMC 6928530 PMID 31825469
  11. ↑ Ohtsuki, T., Satoh, K., Omura, J., Kikuchi, N., Satoh, T., Kurosawa, R., ... Shimokawa, H. (2017). Impactos pronósticos de los niveles plasmáticos de ciclofilina a en pacientes con enfermedad arterial coronaria. Arteriosclerosis, Trombosis y Biología Vascular, 37(4), 685-693. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.308986
  12. ↑ Perrucci, GL, Songia, P., Moschetta, D., Barbagallo, VA, Valerio, V., Myasoedova, VA, ... & Pompilio, G. (2020). La inhibición de la ciclofilina A como tratamiento potencial de la calcificación de la válvula aórtica humana. Investigación farmacológica, 18, 104888. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104888
  13. ↑ Liu, C. y Zhu, D. (2020). Ciclofilina A y CD147: nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la COVID-19. Medicina en el descubrimiento de fármacos, 100056. doi : 10.1016/j.medidd.2020.100056 PMC 7364167
  14. ↑ Zhou, D., Mei, Q., Li, J. y He, H. (2012). Ciclofilina A e infecciones virales. Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica, 424(4), 647-650. doi : 10.1016/j.bbrc.2012.07.024 PMC 7092870 PMID 22814107
  15. ↑ Wiley, CD, Liu, SU, Limbad, C., Zawadzka, AM, Beck, J., Demaria, M.,... Kapahi, P. (2019). El análisis SILAC revela una mayor secreción de factores relacionados con la hemostasia por parte de las células senescentes. Informes de celda, 28, 3329-3337.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.049
  16. ↑ Smith, LK, Verovskaya, E., Bieri, G., Horowitz, AM, von Ungern-Sternberg, SN, Lin, K., … & Villeda, SA El sistema hematopoyético envejecido promueve el deterioro cognitivo dependiente del hipocampo. Célula de envejecimiento, e13192. https://doi.org/10.1111/acel.13192
  17. ↑ Amanakis, G. y Murphy, E. (2020). Ciclofilina D: Un integrador de la función mitocondrial. Fronteras en fisiología, 11. doi : 10.3389/fphys.2020.00595 PMC 7311779 PMID 32625108
  18. ↑ Colgan J, Asmal M, Yu B, Luban J. (2005). Los ratones deficientes en ciclofilina A son resistentes a la inmunosupresión por ciclosporina. J Immunol., 174(10), 6030-6038 PMID 15879096 doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6030
  19. ↑ Colpitts, CC, Ridewood, S., Schneiderman, B., Warne, J., Tabata, K., Ng, CF, ... & Towers, GJ (2020). El virus de la hepatitis C aprovecha la ciclofilina A para evadir la PKR. Elife, 9, e52237. doi : 10.7554/eLife.52237 PMC 7297535 PMID 32539931
  20. ↑ De Wilde, AH, Zevenhoven-Dobbe, JC, Beugeling, C., Chatterji, U., De Jong, D., Gallay, P., ... y Snijder, EJ (2018). Los coronavirus y los arterivirus muestran diferencias sorprendentes en su dependencia de la ciclofilina A durante la replicación en cultivo celular. Virología, 517, 148-156. doi : 10.1016/j.virol.2017.11.022 PMC 7112125 PMID 29249267

Literatura