La linfocitopoyesis T es el proceso de formación de linfocitos T , parte del proceso general de linfopoyesis .
Los linfocitos T inmaduros se forman en la médula ósea , luego migran a la corteza del timo , donde se convierten en los llamados "timocitos corticales" y maduran en un microambiente estéril y libre de antígenos durante aproximadamente una semana. Al final de la semana, no sobrevive más del 2-4% de la población inicial de timocitos corticales. El 96-98% restante, no seleccionado, es "condenado a muerte" por los vecinos, sufre apoptosis y luego es fagocitado por macrófagos .timo Un porcentaje tan grande de muerte de los timocitos corticales durante la maduración se debe a una selección extremadamente estricta y un cribado intensivo en todas las etapas de la maduración. Esta selección debe asegurar que cada timocitos corticales (futuro linfocito T) tenga la capacidad de reconocer los antígenos del principal complejo de histocompatibilidad de su cuerpo y tenga una tolerancia inmunológica innata para "sus" células y tejidos sanos. El timocitos cortical no seleccionado y apoptótico muere y es rápidamente utilizado por los macrófagos tímicos . Así, esta selección normalmente excluye la aparición de linfocitos T autoagresivos, la agresión de los linfocitos T contra sus propias células y tejidos sanos y el desarrollo de enfermedades autoinmunes .
Después de completar la maduración y la diferenciación, se forman varias variedades de timocitos, que incluyen: [1]
Cuando un linfocito T maduro encuentra un antígeno, se activa inmunológicamente, se convierte en un "linfocito T activado" y sufre una serie de transformaciones adicionales. Un pequeño linfocito T "en reposo" sufre rápidamente una transformación explosiva en un gran linfocito T "activado" (con un diámetro promedio de 13-15 micrones). Este linfocito T activado grande (llamado " linfoblasto T " en este contexto) luego se divide repetidamente, dando como resultado la formación y expansión de una población clonal de "mediana" (9-12 µm) y luego "pequeña" (5-8 µm) linfocitos, con la misma especificidad antigénica que la célula linfoblástica original. [2] El resultado final - linfocitos T pequeños activados y diferenciados - morfológicamente exteriormente no difiere de ningún modo de un linfocito T pequeño "dormido" en reposo que nunca antes ha tenido contacto con un antígeno y, en consecuencia, no tiene antígeno especificidad y no ha sufrido transformación blástica (antigénicamente ingenuo). Así, ante una infección u otro antígeno que provoque la activación y proliferación de linfocitos T en la sangre, y especialmente en los tejidos linfoides cercanos al foco de infección, se puede observar la siguiente secuencia sucesiva de poblaciones celulares:
Este mapa básico de la formación de células T, en secuencia, está simplificado y es similar a las descripciones de los libros de texto, y es posible que no refleje las investigaciones más recientes. (Medical Immunology, p. 119)
en el timo
en la periferia
A diferencia de otros linajes linfoides, el desarrollo de células T ocurre casi exclusivamente en el timo. La linfopoyesis T no ocurre automáticamente sino que requiere señales generadas por las células del estroma tímico . El proceso tiene una belleza asombrosamente compleja. Se han definido varias etapas en las que se requieren reguladores y factores de crecimiento específicos para que prosiga el desarrollo de las células T. Curiosamente, más adelante en el desarrollo de las células T y su maduración, estos mismos factores reguladores se utilizan nuevamente para influir en la especialización de las células T.
Las células T son únicas entre las poblaciones de linfocitos en su capacidad para especializarse aún más como células maduras y volverse aún más maduras. Y las células T vienen en muchos sabores, por ejemplo: las células T TcRαβ convencionales; las denominadas células T TcRγδ no convencionales; células NKT; y células T reguladoras (Treg). Los detalles sobre el desarrollo y el ciclo de vida de las células T no convencionales están menos descritos en comparación con las células T convencionales.
Los progenitores linfoides multipotentes (MLP) entran en la vía de las células T a medida que migran al timo. Las células más primitivas en el timo son los progenitores de timocitos tempranos (ETP), que retienen todo el potencial linfoide y mieloide pero existen solo de manera transitoria, diferenciándose rápidamente en linajes T y NK. (Inmunología Médica, p. 118)
El compromiso final con el linaje de células T ocurre dentro del microambiente tímico, las estructuras microscópicas del timo donde se nutren las células T. Las células T más primitivas conservan la capacidad pluripotencial y pueden diferenciarse en células de linaje mieloide o linfoide (células B, DC, células T o células NK).
Las células T doble negativas más diferenciadas (células DN2) tienen una potencialidad más limitada pero aún no están completamente restringidas al linaje de células T (todavía pueden convertirse en DC, células T o células NK). Más tarde, están completamente comprometidos con el linaje de células T: cuando los timocitos que expresan receptores Notch1 se involucran con células del estroma tímico que expresan ligandos Notch1, los timocitos finalmente se comprometen con el linaje de células T. Ver imagen de galería "Negativos dobles"
Con el compromiso con el linaje de células T, comienza un proceso muy complejo conocido como reordenamiento del gen TcR . Esto crea una enorme diversidad de células T portadoras de receptores de antígenos. Posteriormente, algunas células T abandonan el timo para migrar a la piel y las mucosas .
Solo del 2% al 3% de los timocitos en diferenciación, aquellos que expresan TcR capaces de interactuar con moléculas MHC, pero tolerantes a los péptidos propios, sobreviven al proceso de selección de la Etapa Cuatro.
Anteriormente se creía que el timo humano permanecía activo como el sitio de diferenciación de células T solo hasta la edad adulta temprana y que más tarde en la vida adulta el timo se atrofia , tal vez incluso desapareciendo. Informes recientes indican que el timo humano está activo durante toda la vida adulta. Por lo tanto, varios factores pueden contribuir al suministro de células T en la vida adulta: la generación en el timo, la diferenciación extratímica y el hecho de que las células T de memoria son longevas y sobreviven durante décadas.