Bioequivalencia ( equivalencia farmacocinética ): el grado de similitud de un fármaco farmacéuticamente equivalente en relación con el fármaco de referencia (generalmente un genérico con el fármaco patentado original). Determinado experimentalmente, in vivo . Los principales criterios de bioequivalencia son el grado y la velocidad de absorción del fármaco, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en la sangre y su valor, la naturaleza de la distribución del fármaco en los tejidos y fluidos corporales, el tipo y la velocidad de excreción de la droga.
También se distingue la bioequivalencia farmacéutica, que se considera como una reproducción completa de la composición y forma de dosificación del medicamento original por un medicamento genérico.
La bioequivalencia ( estudio clínico ) es un tipo de ensayo clínico de un medicamento, que se lleva a cabo para determinar la tasa de absorción y excreción de la sustancia farmacéutica, la cantidad de sustancia farmacéutica que llega a la circulación sistémica y cuyos resultados permiten nos permite concluir que el medicamento reproducido es bioequivalente en ciertas formas de dosificación y dosis apropiadas medicamento original [1] .
En 1971, la Oficina de Evaluación de Tecnología (OTA) formó un grupo de expertos para estudiar la relación entre la equivalencia química (farmacocinética) y terapéutica de los medicamentos, seguido de recomendaciones en 1974: “Bioequivalencia de medicamentos. Recomendaciones del Panel de Estudio de Bioequivalencia de Medicamentos a la Oficina de Evaluación de Tecnología, Congreso de los Estados Unidos”, en base a las cuales la FDA formuló requisitos regulatorios para la aceptación de datos de biodisponibilidad. El desarrollo del mercado farmacéutico requería una forma simple y transparente de registrar medicamentos genéricos, en relación con lo cual en 1984 se emitió la Ley de Restauración de Plazos de Patentes y Competencia de Precios de Medicamentos de 1984 que permite a la FDA registrar productos genéricos a través de estudios de bioequivalencia.
La base de la idea de bioequivalencia es la suposición de que si los parámetros farmacocinéticos de los medicamentos son idénticos, estos medicamentos pueden considerarse terapéuticamente equivalentes, es decir, que tienen el mismo efecto farmacodinámico. Sin embargo, en este momento no se han formulado requisitos y criterios claros para la equivalencia de tales estudios. Así, los criterios estadísticos para determinar la bioequivalencia se han formulado desde principios de la década de los 80 y han sufrido múltiples cambios en el período de 1981 a 1983. Uno de los primeros métodos propuestos en 1983 fue el método 75/75, que aceptaba la hipótesis de bioequivalencia si el 75% de las relaciones individuales de los parámetros Cmax y AUC T/R estaban en el rango de 75-125%. Además, en 1987, se propuso el método TOST (Procedimiento de pruebas de dos lados), sobre la base del cual se llevó a cabo un mayor desarrollo [2] . Entre 1984 y 1992, la FDA publicó una serie de pautas diferentes para realizar estudios comparativos de biodisponibilidad y, en julio de 1992, se emitieron las pautas de la FDA "Procedimientos estadísticos para estudios de bioequivalencia utilizando un diseño cruzado estándar de dos tratamientos" con base en la determinación de un Intervalo de confianza del 90 % para los datos transformados logarítmicamente de la relación. Esta guía sirvió posteriormente como prototipo de los requisitos modernos para realizar estudios de bioequivalencia de fármacos. [3]
El objetivo de los estudios de bioequivalencia es demostrar la equivalencia de un medicamento genérico (híbrido) con un medicamento de referencia en términos de calidad para extrapolar los resultados de los ensayos preclínicos y estudios clínicos realizados en relación con un medicamento de referencia a un medicamento genérico . medicamento (híbrido). La realización de estudios de bioequivalencia es necesaria cuando se realizan cambios en el expediente de registro de un medicamento registrado (en particular, cuando se cambia la composición de excipientes, la tecnología de producción, el lugar de producción, la ampliación o reducción de la serie industrial, etc.), en la etapa previa -etapa de registro con un cambio significativo en la composición, tecnología de producción de un medicamento (si los principales estudios preclínicos y clínicos se realizaron con un medicamento sin cambios y es necesario extrapolar los datos obtenidos sobre seguridad y eficacia a un medicamento modificado ), al cambiar una forma de dosificación de liberación inmediata a una forma de dosificación de liberación modificada, al desarrollar fármacos combinados y en otros casos [4] .
Muy a menudo, la bioequivalencia se establece durante los ensayos clínicos en los que participan voluntarios sanos (sujetos de estudio). Sin embargo, si el medicamento es capaz de causar un daño garantizado a la salud, dichos estudios se realizan con la participación de pacientes que están indicados para el uso de este medicamento, por ejemplo, en pacientes que padecen VIH y cáncer.
Se lleva a cabo una evaluación directa de la bioequivalencia sobre la base de una comparación de los parámetros farmacocinéticos de los medicamentos en investigación obtenidos después de tomar estos medicamentos por los sujetos del estudio. De acuerdo con los requisitos aplicables, la bioequivalencia se evalúa en función de los parámetros AUC (área bajo la curva farmacocinética) y Cmax (concentración máxima). Para ello, los parámetros estimados se someten a una transformación logarítmica, y luego a un análisis estadístico, que se realiza teniendo en cuenta la influencia de factores: fármaco, período, secuencia, sujeto. El análisis estadístico calcula intervalos de confianza del 90 % para la diferencia transformada logarítmicamente entre los productos de referencia y de prueba (Diferencia LSM). Si el intervalo de confianza requerido está en el rango de 80,00 - 125,00 %, el medicamento analizado se reconoce como bioequivalente al medicamento de referencia.
En los estudios de bioequivalencia (plan general de estudio) se utilizan los siguientes tipos de diseño:
Por regla general, los estudios de bioequivalencia se realizan según el diseño cruzado 2x2. Esto significa que cada sujeto de investigación (voluntario) toma ambos medicamentos. La población general de voluntarios en este caso se divide en dos grupos: secuencias. Un grupo "TR" toma primero el fármaco de prueba y luego el fármaco de referencia. El segundo grupo "RT" toma las drogas en orden inverso. Entre las dosis de un fármaco, el diseño del estudio supone un "período de lavado": este es el tiempo necesario para que el fármaco se elimine por completo del cuerpo.
Si el fármaco se excreta del organismo muy lentamente, se puede realizar un estudio de bioequivalencia según un diseño paralelo. En este caso, cada voluntario toma un medicamento. Un estudio de diseño replicativo es posible si los parámetros farmacocinéticos de este fármaco se caracterizan por una alta variabilidad. En este caso, cada voluntario puede tomar el medicamento 3 o 4 veces.
Calcular el tamaño de muestra requerido es una parte importante de la planificación de un estudio de bioequivalencia, ya que el tamaño de la población debe justificarse desde un punto de vista científico y ético para poder realizar dicho estudio.
Al calcular el número requerido de participantes, generalmente se utilizan datos sobre la variación intraindividual de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Para implementar dichos cálculos, se puede aplicar el paquete PowerTOST para el entorno informático R Project [5] o el paquete ClinicalTrialUtilities [6] [7] para el entorno informático Julia [8] . Asimismo, a la hora de calcular el tamaño de la muestra se pueden utilizar algoritmos basados en métodos de Monte Carlo , mientras que es posible estimar la muestra requerida teniendo en cuenta la influencia de otros parámetros ( heteroscedasticidad , diseño adaptativo, etc.) [9] .
Los estudios de bioequivalencia proporcionan suficiente eficacia y seguridad de un "genérico de calidad", comparable a la calidad del medicamento original.