| Virilización inducida por progestágenos |
|---|
La virilización inducida por progestágenos es la masculinización de la vulva del feto femenino causada por el uso materno de andrógenos o altas dosis de ciertos progestágenos sintéticos débilmente androgénicos (progestágenos) estructuralmente relacionados con la testosterona en ciertas etapas del embarazo [1] [2] .
Si la exposición se produce entre las semanas 8 y 12 de embarazo, puede producirse la fusión de los pliegues labioescrotal y urogenital y el agrandamiento del clítoris. Solo puede ocurrir agrandamiento del clítoris si la exposición ocurre después de la semana 12 de embarazo [1] [2] [3] [4] . En algunos casos, esto puede llevar al desarrollo de un tipo intermedio de genitales en un niño [1] .
La masculinización de la vulva femenina generalmente ocurre debido a anomalías en las enzimas involucradas en la biosíntesis de esteroides suprarrenales, lo que resulta en hiperplasia suprarrenal congénita ( CAH ). La masculinización fetal de los genitales externos femeninos debido al uso materno de esteroides androgénicos es mucho menos común [3] [4] .
La masculinización de los genitales externos femeninos en el feto debido al uso materno de esteroides androgénicos generalmente es menos notable que en CAH y, a diferencia de CAH, no causa virilización progresiva [5] .
El grado de masculinización de los órganos genitales externos del feto femenino depende de la droga y su dosis [1] .
El único esteroide sexual utilizado actualmente por las mujeres que puede causar la virilización de los fetos femeninos es el andrógeno danazol , un derivado de la etisterona (etinilestosterona) [1] .
La masculinización de la vulva en el feto femenino ocurre tan pronto como 200 mg/día de danazol, mientras que la dosis inicial habitual cuando se usa danazol para tratar la endometriosis grave es de 800 mg/día [1] .
ProgestágenosPor lo general, los derivados del embarazo (p. ej., progesterona, didrogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol) no virilizan incluso en dosis altas; Los derivados de la testosterona (etisterona) y la 19-nortestosterona (noretisterona, acetato de noretisterona, etc.) tienden a virilizar, pero hay excepciones (p. ej., noretinodrel, alilestrenol) [1] .
Los únicos progestágenos que se utilizan actualmente durante el embarazo (p. ej., para apoyar el sistema lúteo en los protocolos de FIV o para prevenir el parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de al menos un parto prematuro espontáneo): progesterona, caproato de hidroxiprogesterona, didrogesterona y alilestrenol [6] .
Las dosis de 19-nortestosteronas requeridas para la virilización son de 10 a 20 mg/día, muy por encima de las dosis asociadas con la exposición no intencional a anticonceptivos durante el embarazo [1] . Por lo tanto, la masculinización de la vulva en los fetos femeninos debido a la exposición a la progestina durante el embarazo solo ha ocurrido en el pasado [1] [6] .
Los primeros fármacos que causaron masculinización fetal fueron los andrógenos metandriol y metiltestosterona a mediados de la década de 1950 [5] [7] .
El 21 de junio de 1976, la FDA aprobó el andrógeno danazol (Danocrine), un derivado de la etisterona , para el tratamiento de la endometriosis , con la advertencia de que su uso en el embarazo está contraindicado debido al riesgo de masculinización de la vulva en fetos femeninos [8 ] .
El primer informe de masculinización de la vulva del feto en una niña nacida de una madre que accidentalmente recibió danazol durante el embarazo se publicó en 1981 [9] .
Entre 1975 y 1990, Winthrop Laboratories, fabricante de Danocrine, recibió 129 informes de mujeres embarazadas expuestas a danazol en todo el mundo, con 94 embarazos completos y 57 bebés, 23 (40 %) de los cuales estaban virilizados y tenían clitoromegalia , labios fusionados y tracto genitourinario. formación de senos paranasales, lo que hace que algunos de estos niños requieran posteriormente una cirugía de reconstrucción genital. Es probable que la verdadera incidencia sea mucho menor del 40%, ya que muchos casos con un resultado normal no se informarían. No se han informado anomalías genitales en las que la terapia con danazol se interrumpió antes de la octava semana de embarazo [10] .
Las advertencias contra el uso de danazol aumentaron gradualmente en la década de 1980. En 1991, la FDA requirió un "Recuadro de advertencia" que indicaba que el uso de danazol durante el embarazo está contraindicado porque la exposición al danazol en el útero puede provocar efectos androgénicos en el feto femenino, causando la masculinización de la vulva. El recuadro de advertencia recomienda una prueba de embarazo inmediatamente antes de iniciar la terapia con danazol y el uso de un método anticonceptivo no hormonal durante la terapia [11] [12] .
Desde 2000, se han publicado informes de masculinización fetal de los genitales externos en mujeres en [7] :
En la década de 1940, algunos estudios demostraron que la progesterona podría prevenir la amenaza de aborto, pero la biodisponibilidad de la progesterona a través de las píldoras es baja y las inyecciones de progesterona pueden ser dolorosas, por lo que se probaron las progestinas activas orales comenzando con la etisterona y luego otras progestinas a medida que estuvo disponible:
Los primeros informes de casos de masculinización de la vulva en recién nacidas de madres que recibieron altas dosis de etisterona y altas dosis de noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) durante el embarazo para prevenir el aborto se publicaron en 1957 y 1958, respectivamente. [14] [15] .
En un artículo de JAMA publicado en marzo de 1960, el endocrinólogo pediátrico Lawson Wilkins informó 34 casos de masculinización de la vulva en bebés nacidos entre 1950 y 1959 de madres que recibieron altas dosis (20-250 mg/día) de etisterona para prevenir el aborto y 35 casos. de masculinización fetal de la vulva de niñas nacidas entre 1957 y 1959 de madres tratadas con dosis altas (10-40 mg/día) de noretisterona para prevenir el aborto espontáneo [16] .
En 1961, Ciba y Parke-Davis agregaron información sobre la asociación de etisterona y noretisterona con la masculinización de los genitales externos del feto femenino en la sección de precaución de sus anuncios a los médicos [17] [18] .
En un estudio clínico publicado en octubre de 1962 en el American Journal of Obstetrics and Gynecology, se informó masculinización de la vulva en 14 de 59 niñas (24 %) nacidas de madres que comenzaron el tratamiento con altas dosis de noretisterona (10-40 mg / día) para la prevención del aborto espontáneo en las primeras 12 semanas de embarazo (11 bebés tuvieron un agrandamiento leve del clítoris, 1 tuvo un agrandamiento marcado del clítoris, 2 bebés tuvieron agrandamiento del clítoris y fusión parcial de los pliegues labioescrotales ); Masculinización de la vulva en 1 de 23 niñas recién nacidas de madres que iniciaron tratamiento con altas dosis de noretisterona (10-40 mg/día) para prevenir el aborto espontáneo después de la semana 12 de embarazo (1 bebé con agrandamiento leve del clítoris nació de una madre que iniciaron tratamiento con noretisterona en la semana 13) [19] .
En 1964, Parke-Davis revisó la información de prescripción de norlintin (noretisterona) y norlutatate (acetato de noretisterona) para excluir su uso en casos de infertilidad y amenaza de aborto, y agregó el embarazo como una contraindicación para su uso debido a la posibilidad de masculinización de los genitales externos. feto femenino [20] .
En 1977, la FDA determinó que no había pruebas suficientes de que los progestágenos (incluidas la progesterona, la didrogesterona y el caproato de 17α-hidroxiprogesterona) fueran eficaces para tratar la amenaza de aborto y retiró la aprobación para esta indicación [21] .
Desde el año 2000, se han publicado informes de masculinización fetal de la vulva en mujeres [7] :
El 22 de julio de 1977, la FDA emitió un aviso de advertencia sobre todas las preparaciones de progestágenos (excepto el control de la natalidad) para advertir contra su uso durante los primeros cuatro meses de embarazo debido a informes de defectos congénitos no genitales [21] [22] [23 ] [24] [ 25] .
El 12 de enero de 1989, luego de determinar que los progestágenos no causan defectos congénitos no genitales, la FDA emitió un aviso para reconsiderar las recomendaciones para todas las preparaciones de progestágenos (excepto el control de la natalidad) para advertir contra su uso durante los primeros cuatro meses del embarazo, debido a informes anteriores sobre anomalías genitales congénitas (mayor riesgo de hipospadias en fetos masculinos y virilización leve de la vulva en fetos femeninos) [21] [22] [23] [24] [25] .
El 16 de noviembre de 1999, la FDA emitió una advertencia, efectiva el 16 de noviembre de 2000, que eliminó (después de 22 años) la advertencia para todos los medicamentos con progestágenos porque no coincidía con los datos más recientes sobre los efectos de los medicamentos [21] [22] [ 23] [ 24] [25] .