| leflunomida | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| IUPAC | 5-metil- N- [4-(trifluorometil)fenil]-isoxazol-4-carboxamida |
| Fórmula bruta | C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 |
| Masa molar | 270,207 g/mol |
| CAS | 75706-12-6 |
| PubChem | 3899 |
| banco de drogas | APRD00205 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | L04AA13 |
| Farmacocinética | |
| Biodisponible | 80% |
| Unión a proteínas plasmáticas | >99,3% |
| Metabolismo | Hígado, mucosa gastrointestinal |
| Media vida | 2 semanas |
| Excreción | Biliar, renal |
| Formas de dosificación | |
| Sustancia-polvo; comprimidos recubiertos con película | |
| Métodos de administración | |
| en el interior | |
| Otros nombres | |
| Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Arava, Leflide, Leflunomide, Ralef, Elafra. | |
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La leflunomida (nombre comercial original Arava ) es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (de referencia) que se usa para tratar la artritis reumatoide y la artritis psoriásica . Tiene efectos antiproliferativos, inmunomoduladores ( inmunosupresores ) y antiinflamatorios. Incluido en la lista de Medicamentos Vitales y Esenciales .
El metabolito activo de la leflunomida , la teriflunomida (también conocida como A771726 ), inhibe la enzima dihidroorotato deshidrogenasa y tiene un efecto antiproliferativo. La teriflunomida in vitro inhibe la proliferación inducida por mitógenos y la síntesis de ADN de los linfocitos T. La actividad antiproliferativa de la teriflunomida se manifiesta aparentemente a nivel de la biosíntesis de pirimidina, ya que la adición de uridina al cultivo celular elimina el efecto inhibidor de la teriflunomida. Usando ligandos de radioisótopos, se demostró que la teriflunomida se une selectivamente a la enzima dihidroorotato deshidrogenasa, lo que explica su capacidad para inhibir el trabajo de esta enzima y la proliferación de linfocitos en la etapa G 1 . Al mismo tiempo, la teriflunomida inhibe la expresión de los receptores de interleucina-2 y los antígenos centrales Ki-67 y PCNA asociados con el ciclo celular.
El efecto terapéutico de la leflunomida se ha demostrado en varios modelos experimentales de enfermedades autoinmunes, incluida la artritis reumatoide.
Después de la administración oral, se absorbe el 82-95% del fármaco. Comer no afecta la absorción de leflunomida. La leflunomida se metaboliza rápidamente al metabolito activo teriflunomida (A771726). La Cmax de teriflunomida se determina dentro de 1 a 24 horas después de una dosis única. En el plasma, la teriflunomida se une rápidamente a la albúmina. La fracción libre de teriflunomida es 0,62%. La unión de teriflunomida es más variable y ligeramente reducida en pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica.
Debido a la larga vida media (T1 /2 ) de la teriflunomida, se utiliza una dosis de carga de 100 mg durante 3 días al inicio del tratamiento. Esto le permite alcanzar rápidamente el estado de equilibrio de la concentración plasmática de teriflunomida. Los parámetros farmacocinéticos de teriflunomida son lineales cuando se usa en dosis de 5 mg a 25 mg. En estos estudios, el efecto clínico está estrechamente relacionado con la concentración plasmática de teriflunomida y la dosis diaria de leflunomida. A una dosis de 20 mg/día, las concentraciones plasmáticas medias de teriflunomida en el estado de equilibrio son de 35 µg/ml.
La leflunomida se metaboliza rápidamente en la pared intestinal y el hígado a un metabolito principal, teriflunomida, y varios metabolitos menores, incluida la 4-trifluorometilalanina. La biotransformación de leflunomida a teriflunomida y el posterior metabolismo de la propia teriflunomida están controlados por varias enzimas y ocurren en fracciones microsomales y otras fracciones celulares.
En plasma, orina y heces, se determinan trazas de leflunomida. La excreción de teriflunomida es lenta y se caracteriza por un aclaramiento de 31 ml/h. T 1/2 - alrededor de 2 semanas.
En pacientes en hemodiálisis, la excreción del fármaco es más rápida y el T 1/2 es más corto. No hay datos sobre la farmacocinética del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes menores de 18 años. En pacientes de edad avanzada (65 años y mayores), los datos farmacocinéticos corresponden aproximadamente al grupo de edad promedio.
Como fármaco básico en el tratamiento de la artritis reumatoide activa con el fin de reducir los síntomas de la enfermedad y retrasar el desarrollo de daños estructurales en las articulaciones [1] [2] .
El tratamiento comienza con una dosis de carga de 100 mg diarios durante 3 días. Como dosis de mantenimiento se prescriben dosis de 10 mg a 20 mg 1 vez/día. El efecto terapéutico aparece a las 4-6 semanas desde el inicio de la administración y aumenta a los 4-6 meses. Los comprimidos deben tragarse enteros con una cantidad suficiente de líquido. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años.
Clasificación de la frecuencia estimada de efectos secundarios: típico - 1-10%, atípico - 0,1-1%, raro - 0,01-0,1%, muy raro - 0,01% o menos.
Del lado del sistema cardiovascular: típico - aumento de la presión arterial. Por parte del sistema digestivo: típico - diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, lesiones de la mucosa oral (estomatitis aftosa, ulceración de los labios), dolor en la cavidad abdominal, aumento de los niveles de enzimas hepáticas (especialmente ALT, con menos frecuencia - GGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina); raro - hepatitis, ictericia, colestasis; muy raro - insuficiencia hepática, necrosis hepática aguda. Del sistema musculoesquelético: típico - tendovaginitis; atípico - ruptura de ligamentos. Reacciones dermatológicas: típicas - pérdida de cabello, eccema, piel seca; atípico: síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, eritema multiforme.
Por parte del sistema hematopoyético: típico - leucopenia (leucocitos más de 2000/mkl); atípico - anemia, trombocitopenia (plaquetas menos de 100,000 / μl); raros - eosinofilia, leucopenia (leucocitos menos de 2000/µl), pancitopenia; muy raro - agranulocitosis. El riesgo de desarrollar trastornos hematológicos aumenta con el uso reciente, concomitante y posterior de fármacos mielotóxicos.
Reacciones alérgicas: típicas - erupción (incluyendo maculo-papular), picazón; atípico - urticaria; muy raro - reacciones anafilácticas.
Por parte de los procesos metabólicos: hiperlipidemia leve, hipofosfatemia, disminución de los niveles de ácido úrico. Los datos de laboratorio (no confirmados clínicamente) indican un ligero aumento de lactato deshidrogenasa, creatina fosfoquinasa. Otro: muy raro - el desarrollo de infecciones graves y sepsis; es posible el desarrollo de la rinitis, la bronquitis y la neumonía. Cuando se usan medicamentos inmunosupresores, aumenta el riesgo de desarrollar procesos malignos y algunos linfoproliferativos. No se puede descartar la posibilidad de una disminución reversible de la concentración de espermatozoides, del número total de espermatozoides y de su motilidad.
El medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos adecuados. Se debe advertir a los hombres que reciben tratamiento con leflunomida sobre el posible efecto fetotóxico del fármaco y sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos adecuados.
El medicamento no debe prescribirse durante el embarazo y las mujeres en edad fértil que no usan anticonceptivos confiables . Es necesario asegurarse de que no haya embarazo antes de iniciar el tratamiento. Se debe informar a las pacientes que si se sospecha un embarazo, deben consultar inmediatamente a un médico y hacerse una prueba de embarazo. Si la prueba es positiva, el médico debe informar a la paciente sobre el posible riesgo para el feto. Se recomienda a las mujeres que toman leflunomida y desean quedar embarazadas (o ya están embarazadas) que realicen el procedimiento de "lavado" del medicamento, que reducirá rápidamente el nivel del metabolito activo en el plasma sanguíneo (después de suspender el tratamiento con leflunomida, la colestiramina se prescribe a una dosis de 8 g 3 veces/día durante 11 días o 50 g de carbón activado en polvo 4 veces/día durante 11 días). A continuación, debe determinar la concentración de teriflunomida 2 veces con un intervalo de 14 días. Desde el momento en que la concentración de la droga se registra por primera vez por debajo de 20 mcg / l hasta el momento de la fertilización, deben pasar 1,5 meses. Debe tenerse en cuenta que sin el procedimiento para "lavar" el fármaco, se produce una disminución en la concentración del metabolito por debajo de 20 μg / l después de 2 años. La colestiramina y el carbón activado pueden interferir con la absorción de estrógeno y progesterona de tal manera que los anticonceptivos orales confiables no garantizan la anticoncepción necesaria durante el período de retiro. Se recomienda utilizar métodos anticonceptivos alternativos. Los estudios en animales han demostrado que la leflunomida o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, si es necesario prescribir durante la lactancia, se debe resolver el problema de interrumpir la lactancia.
Debe tenerse en cuenta que la leflunomida solo se puede prescribir después de un examen médico completo. Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, es necesario ser consciente del posible aumento del número de efectos secundarios en pacientes que han recibido previamente otros fármacos básicos para el tratamiento de la artritis reumatoide, que tienen un efecto hepatotóxico y hematotóxico.
El metabolito activo de la leflunomida, la teriflunomida, tiene una vida media prolongada, por lo que pueden presentarse efectos secundarios incluso después de suspender el fármaco. Si ocurren tales casos de toxicidad o cuando se cambia a otro medicamento antirreumático básico después del tratamiento con leflunomida, se debe realizar un procedimiento de "lavado" (después de suspender el tratamiento con leflunomida, se prescribe colestiramina en una dosis de 8 g 3 veces / día para 11 días o 50 g de carbón activado triturado en polvo, 4 veces/día durante 11 días).
Debe tenerse en cuenta que con el desarrollo de reacciones adversas dermatológicas graves, infecciones graves, se debe suspender el uso de leflunomida y se debe iniciar el procedimiento de "lavado" de inmediato. Los pacientes con reactividad a la tuberculina deben ser monitoreados debido al riesgo de activación de la tuberculosis. Dado el largo período de eliminación de teriflunomida, no se recomienda vacunar con vacunas vivas durante el tratamiento con leflunomida.
Actualmente, no hay información que confirme la relación entre el uso de leflunomida en hombres y el efecto fetotóxico de la droga. No se han llevado a cabo estudios experimentales en esta dirección. Para minimizar el riesgo, los hombres que planean tener un hijo deben dejar de tomar leflunomida y usar colestiramina 8 mg 3 veces al día durante 11 días o 50 g de carbón activado en polvo 4 veces al día durante 11 días.
No hay datos sobre la sobredosis de leflunomida. Se observó leflunomida 100 mg diarios durante 14 días en 10 voluntarios sanos. Dos de ellos fueron excluidos después de una semana debido al aumento de los niveles de transaminasas plasmáticas. En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda el uso de colestiramina o carbón activado en polvo. La colestiramina, administrada por vía oral a 8 mg 3 veces al día durante 24 horas por 3 voluntarios sanos, redujo los niveles plasmáticos de A771726 en aproximadamente un 40 % después de 24 horas y en un 49-65 % después de 48 horas.
Se ha demostrado que la administración de carbón activado por vía oral o por sonda gástrica (50 g cada 6 horas durante el día) redujo la concentración del metabolito activo de la leflunomida A771726 (teriflunomida) en plasma en un 37% a las 24 horas y en 48 horas. % después de 48 horas Es posible repetir el procedimiento "lavado" según indicaciones clínicas.
Puede producirse un aumento de las reacciones adversas en caso de uso reciente o concomitante de medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos, o cuando estos medicamentos se inician después del tratamiento con leflunomida sin un procedimiento de lavado. No se encontró interacción farmacocinética entre leflunomida (10-20 mg/día) y metotrexato (10-25 mg/semana). No se ha establecido una interacción clínicamente significativa con el uso simultáneo de leflunomida y anticonceptivos orales trifásicos, AINE, cimetidina, rifampicina.
Los estudios in vitro han demostrado que el principal metabolito de la leflunomida, la teriflunomida, inhibe la actividad del citocromo P450 2C9. Con precaución, la leflunomida debe prescribirse con medicamentos metabolizados por este sistema enzimático (fenitoína, warfarina, tolbutamida).