Melarsoprol

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melarsoprol
Compuesto químico
IUPAC	(2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ilamino)fenil) -1,3,2-ditiarsolan-4-il)metanol
Fórmula bruta	C 12 H 15 AsN 6 OS 2
Masa molar	398,341 g/mol
CAS	494-79-1
PubChem	10311
banco de drogas	12864
Compuesto
Clasificación
ATX	P01CD01 , QP51AD04
Farmacocinética
Media vida	35 horas
Excreción	riñones
Formas de dosificación
Solución para administración intravenosa
Métodos de administración
cama y desayuno
Otros nombres
Mel-B, Óxido de Melarsen-BAL [1]
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El melarsoprol  es un fármaco organoarsénico que se utiliza para tratar la enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana). En particular, se utiliza en la segunda etapa de la enfermedad causada por Trypanosoma brucei rhodesiense , cuando es necesario superar la barrera hematoencefálica para atacar a los parásitos. Para la especie Trypanosoma brucei gambiense , el tratamiento con eflornitina , que se inyecta en una vena , es una prioridad .

El melarsoprol tiene muchos efectos secundarios [3] . OPGM , entumecimiento de las extremidades, erupción cutánea, deterioro del funcionamiento de los riñones y el hígado se consideran comunes . En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) , la degradación de los eritrocitos es muy probable . El mecanismo de acción del melarsoprol es inhibir la piruvato quinasa del parásito , que es esencial para la síntesis de ATP .

Uso médico

El tratamiento para las personas que padecen tripanosomiasis consta de dos variantes: tratamiento tipo 1 y tratamiento tipo 2. El primer tipo se utiliza cuando los tripanosomas se encuentran exclusivamente en las partes periféricas del cuerpo humano, mientras que en el caso del segundo tipo de tratamiento, los tripanosomas penetran la BHE y afectan al sistema nervioso central [4] .

Los siguientes son los aspectos más destacados del tratamiento: [4]

• El melarsoprol para el tratamiento se usa exclusivamente durante la segunda etapa de la enfermedad. Hasta el momento, este es el tipo de tratamiento más efectivo y único en las etapas avanzadas de T. b. rodesiense [5] .

• Debido a la alta toxicidad, el melarsoprol se usa en la segunda etapa solo en casos especialmente graves y con alto riesgo de daño al sistema nervioso del paciente; la elofrnitina o el nifurtimox tienen efectos similares y se usan en la segunda etapa . En la primera etapa de la enfermedad se utilizan otros fármacos similares con menor índice de toxicidad, por ejemplo [6] pentamidina o suramina .

• Anteriormente, se informó sobre el uso fallido de la terapia en el 27% de los casos [7] , lo que se asocia con la resistencia al fármaco y posibles mecanismos desconocidos para el desarrollo y reproducción del patógeno. La resistencia se asocia con un mal funcionamiento del transportador P2 de adenina-adenosina mediado por mutaciones puntuales de este transportador [8] .

Efectos secundarios

Aunque la efectividad del melarsoprol en la tripanosomiasis avanzada es del 96%, su alta toxicidad limita su uso [5] , ya que con una frecuencia de alrededor del 1-5% los pacientes mueren durante la terapia [9] . Debido a los efectos secundarios negativos del tratamiento con compuestos de arsénico, el melarsoprol se administra solo en presencia de un especialista autorizado. Los efectos secundarios son similares a los del envenenamiento por arsénico, arseniuro o arsenito . Entre los médicos, se le conoce comúnmente como "arsénico en anticongelante" [10] . Los efectos secundarios pueden ser muy graves, hasta críticos y potencialmente mortales. Los más comunes son: fiebre, pérdida del conocimiento, exantema, heces sanguinolentas, náuseas y vómitos, el síndrome encefalopático se desarrolla en alrededor del 5-10% , este último lleva a la muerte al 50% de los pacientes [4] . Además de los fenómenos anteriores, están el daño miocárdico, la presencia de albúmina en la orina, que está directamente relacionada con la destrucción del tejido renal, así como la hipertensión arterial [9] .

Precauciones

Antes de usar melarsoprol, es necesario tener en cuenta muchos factores que limitan su uso:

1. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa .
2. Enfermedades de los riñones y el hígado.
3. Enfermedades del sistema cardiovascular :
   • Alta presión sanguínea.
   • arritmias cardíacas .
   • Daño al miocardio.
   • Insuficiencia cardíaca .
4. Trastornos del sistema nervioso.
5. Cualquier signo de lepra .

Durante el tratamiento

Se requieren pruebas de laboratorio periódicas antes y después de iniciar el tratamiento con melarsoprol. Es extremadamente importante evaluar tanto el efecto terapéutico como el grado de efectos tóxicos.

• Para determinar la presencia de tripanosomas en la sangre, se realiza un análisis de sangre cualitativo especial. Asimismo, se realiza un estudio bioquímico e histológico del líquido cefalorraquídeo tomado por punción lumbar para determinar el número de leucocitos y concentraciones de proteínas. Estos criterios diagnósticos son tales que, en presencia de tripanosomas, el recuento de glóbulos blancos superará el valor de corte de 5 por microlitro y la concentración de proteínas superará el límite normal de 40 mg por microlitro, por lo que, en caso de resultados anormales, se debe considerar iniciar el tratamiento, continuarlo o iniciar un ciclo repetido. El análisis del líquido cefalorraquídeo debe repetirse cada 6 meses durante al menos tres años en personas tratadas con melarsoprol.

• Se deben realizar las siguientes pruebas para identificar posibles problemas relacionados con la toxicidad: hemograma completo, electrolitos en sangre, pruebas de función hepática y renal y análisis de orina .

Embarazo y lactancia

Actualmente no se recomienda el uso de melarsoprol durante el embarazo. De acuerdo con las recomendaciones de la OMS , se propone posponer el uso del medicamento para el período posparto o posterior al aborto, ya que no se comprende bien el efecto del medicamento sobre el feto en desarrollo y el cuerpo de una mujer embarazada [9] .

No se han establecido recomendaciones para la lactancia durante el tratamiento con melarsoprol. La formación de las principales recomendaciones depende de los estudios clínicos en curso.

Mecanismo de acción

El melarsoprol es un profármaco que se metaboliza a óxido de melarsen (Mel-Ox) como su forma activa. Mel-Ox se une irreversiblemente a los grupos sulfhidrilo (tiol) de la piruvato quinasa, interrumpiendo su funcionamiento y, como resultado, la producción de ATP. Tal mecanismo es extremadamente efectivo, pero el efecto en sí no está dirigido, es decir, el medicamento no es específico, lo que hace que el melarsoprol sea altamente tóxico con muchos efectos secundarios.

Mel-Ox reacciona con la triponación (un aducto de espermidina-glutatión que reemplaza al glutatión en los tripanosomas). Al unirse a este aducto, se forma un aducto secundario: melarsen-oxitripanotión (Mel-T), que inhibe competitivamente la tripanotión reductasa, lo que conduce a la muerte de las células del parásito [8] .

Dosis

Hay dos estereoisómeros de melarsoprol en una proporción molar de 3:1. Dado que el melarsoprol es insoluble en agua, se prepara una solución para inyección intravenosa con una concentración de 3,6% en propilenglicol [8] . Para evitar shock anafiláctico y reacciones locales, el melarsoprol debe administrarse por vía intravenosa por goteo (lentamente).

El melarsoprol, utilizado para tratar la tripanosomiasis africana del SNC, se prescribe de acuerdo con un programa de dosificación bastante complicado. El programa para niños y adultos es de 2-3,6 mg/kg/día por vía intravenosa durante tres días, luego el procedimiento se repite cada siete días, para un total de al menos tres series complejas de inyecciones.

Farmacocinética

En teoría, la vida media del melarsoprol es inferior a una hora, aunque los bioensayos indican una vida media de 35 horas. Por lo general, los resultados de estas pruebas están asociados con la presencia de metabolitos activos de fármacos. Uno de esos metabolitos, Mel-Ox, alcanza su nivel plasmático máximo aproximadamente 15 minutos después de la inyección de melarsoprol. El aclaramiento de melarsoprol es de 21,5 ml/min/kg y la vida media de eliminación de Mel-Ox es de aproximadamente 3,9 horas [11] .

Notas

1. ^ Información de drogas de melarsoprol, profesional . www.drugs.com (20 de diciembre de 1994). Consultado el 7 de diciembre de 2016. Archivado desde el original el 30 de diciembre de 2016. (indefinido)
2. ↑ Nuestro formulario Laboratorios de enfermedades infecciosas CDC (enlace inaccesible) . www.cdc.gov (22 de septiembre de 2016). Fecha de acceso: 7 de diciembre de 2016. Archivado desde el original el 16 de diciembre de 2016. (indefinido) 
3. ↑ Tripanosomiasis humana africana (enfermedad del sueño) . Organización Mundial de la Salud (febrero de 2016). Fecha de acceso: 7 de diciembre de 2016. Archivado desde el original el 4 de diciembre de 2016. (indefinido)
4. ↑ 123 CDC._ _ _ Control y prevención de enfermedades: parásitos tripanosomiasis africana  (inglés)  : revista. — 2013.
5. ↑ 1 2 Trypanosoma brucei gambiense y Trypanosoma brucei rhodesiense (tripanosomiasis africana): enfermedades infecciosas y agentes antimicrobianos . www.antimicrobe.org . Consultado el 17 de noviembre de 2016. Archivado desde el original el 28 de noviembre de 2016. (indefinido)
6. ↑ Bisser S; N'Siesi FX; Lejón V; Preux, Pierre-Marie; Van Nieuwenhove, Simon; Miaka Mia Bilenge, Constantin; Buscher, Felipe. Ensayo de equivalencia de melarsoprol y nifurtimox en monoterapia y terapia combinada para el tratamiento de la segunda etapa de la enfermedad del sueño Trypanosoma brucei rhodesiense  //  J. Infect. Dis.  : diario. - 2007. - vol. 195 , núm. 3 . - P. 322-329 . -doi : 10.1086/ 510534 . — PMID 17205469 .
7. ↑ Tripanosomiasis africana humana  // Nature Reviews Microbiology  : revista  . - Marzo 2004. - Vol. 2 . - pág. 186-187 .
8. ↑ 1 2 3 Brunton L. Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics   : revista . - McGraw Hill Medical, 2011. - Pág. 1427-1428 .
9. ↑ 1 2 3 Modelo de información sobre prescripción de la OMS: Medicamentos utilizados en enfermedades parasitarias - Segunda edición: Protozoos: Tripanosomiasis africana: Melarsoprol . apps.who.int . Consultado el 9 de noviembre de 2016. Archivado desde el original el 10 de noviembre de 2016. (indefinido)
10. ↑ Hollingham R. Curar enfermedades que la medicina moderna ha dejado atrás  // New Scientist  : revista  . - 2005. - vol. 2005 , n. 2482 . - Pág. 40-41 .
11. ↑ Keizer J.; Ericsson O; Burri C. Investigaciones de los metabolitos del fármaco tripanocida melarsoprol  (inglés)  // Farmacología clínica: revista. - 2000. - vol. 67 . - pág. 478-488 . -doi : 10.1067/ mcp.2000.105990 .

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