Fragmento molecular asociado al daño (DAMP)

El fragmento molecular asociado al daño (DAMP), también conocido como fragmento molecular asociado al peligro, es una molécula capaz de iniciar una respuesta inflamatoria no infecciosa . Por el contrario, las moléculas de fragmentos moleculares asociados a patógenos (PAMP) inician una respuesta inflamatoria a un agente infeccioso [1] . Muchos DAMP se encuentran en el núcleo celular y en el líquido intracelular. Si se encuentran fuera de la célula o en su superficie como resultado de un daño tisular, pasarán de un ambiente reductor a uno oxidante, lo que conduce a su desnaturalización [2] . Además, después de la necrosis (una forma de muerte celular), el ADN del tumor se libera del núcleo y se convierte en DAMP fuera de la célula [3] .

Historia

Dos artículos que aparecieron en el mismo año proporcionaron una comprensión profunda de la reactividad inmunitaria innata, describiendo la naturaleza secuencial de la respuesta inmunitaria adaptativa. El primero [4] surgió del campo de la cirugía y la trasplantología, donde se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. La administración de superóxido dismutasa humana recombinante (rh-SOD) en receptores de aloinjertos renales ha demostrado la supervivencia a largo plazo del paciente y del injerto con una mejora en el rechazo de eventos agudos y crónicos. Supusieron que el efecto se debía a su acción antioxidante en la etapa inicial de la lesión por isquemia/reperfusión del aloinjerto renal , reduciendo así la inmunogenicidad del aloinjerto y el estrés celular. Por lo tanto, se ha visto que la lesión por reperfusión mediada por radicales libres promueve el proceso de respuestas inmunitarias adaptativas innatas y posteriores. En segundo lugar, [5] sugirió la posibilidad de que el sistema inmunitario detectara el "peligro", a través de una serie de lo que ahora llamaríamos patrones moleculares asociados al daño de las moléculas (en humedades), trabajando en conjunto con las señales positivas y negativas recibidas de otros. .tejidos Por lo tanto, estos dos documentos juntos anunciaron la comprensión actual del papel de los absorbentes y las revisiones redox aquí, aparentemente importantes para la resistencia de plantas y animales a los patógenos y la respuesta a la lesión o daño celular. Aunque muchos inmunólogos han notado que una "señal de peligro" diferente puede iniciar una respuesta inmunitaria innata, el sueño y Matzinger describieron la "humedad" en 2004 por primera vez. [6]

Ejemplos en DAMPs

Los DAMP difieren significativamente en el tipo de célula (tejido conectivo o epitelial fetal) y el tejido dañado. La familia de proteínas DAMP incluye proteínas intracelulares como las proteínas de choque térmico [7] o HMGB1 [8] y proteínas derivadas de la matriz extracelular resultante del daño tisular, como los fragmentos de hialuronano. [9] Los ejemplos de DAMP no proteicos incluyen ATP, [10] [11] ácido úrico [12] sulfato de heparina y ADN. [3]

HMGB1

Las proteínas asociadas a la cromatina de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1) es una proteína secretada prototípicamente degradada [3OS] secretada por células hematopoyéticas a través de una vía mediada por lisosomas . [13] Es el principal mediador del shock de endotoxinas [14] y actúa sobre múltiples células inmunitarias para inducir una respuesta inflamatoria, húmeda. [8] Los receptores conocidos para HMGB1 incluyen TLR2, TLR4 y Rage (un receptor para productos finales de glicación avanzada). HMGB1 puede inducir la maduración de las células dendríticas a través del aumento de la actividad de CD80, CD83, cd86 como en CD11c, estimular la producción de otras citocinas proinflamatorias en las células mieloides (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8) y también activan la expresión de moléculas de adhesión celular (con icam-1, VCAM-1) sobre las células endoteliales.

ADN y ARN

La presencia de ADN en cualquier lugar que no sea el núcleo o las mitocondrias se percibe como DAMP y provoca una respuesta mediada por TLR9 y DAI que gobiernan la activación celular y la inmunorreactividad. El ARN dañado liberado de los queratinocitos dañados por UV induce la activación de TLR3 en los queratinocitos intactos. La activación de TLR3 estimula la producción de TNF-alfa e IL-6, que inician la inflamación de la piel asociada con las quemaduras solares. [quince]

Moléculas S100

S100 es una familia multigénica de proteínas moduladas por calcio implicadas en la regulación intracelular y extracelular, posiblemente asociadas con el cáncer y con lesiones neuronales [16] [17] [18] [19] [20] .

Metabolitos de purina - ATP, adenosina, ácido úrico

Los nucleótidos (como el ATP ) y los nucleósidos (como la adenosina ) que han llegado al espacio extracelular también pueden servir como señales de peligro al enviar señales a través de receptores purinérgicos. [21] El ATP y la adenosina se liberan en altas concentraciones luego de alteraciones catastróficas en las células, como ocurre en la muerte celular necrótica. [22] El ATP extracelular impulsa la desgranulación de los mastocitos mediante la señalización a través de los receptores P2X7. [23] [24] [21] De manera similar, la adenosina impulsa la desgranulación a través de los receptores P1. El ácido úrico también es una señal de peligro endógena liberada por las células dañadas [25]

Fragmentos de hialuronano

La capacidad del sistema inmunitario para reconocer fragmentos de hialuronano es un ejemplo de cómo DAMP puede ser un glucano o un glicoconjugado. [26]

Dianas clínicas en diversos trastornos

Teóricamente, las aplicaciones terapéuticas en este campo para el tratamiento de enfermedades como la artritis, el cáncer, la isquemia-reperfusión, el infarto de miocardio y el ictus pueden incluir opcionalmente:

  1. Prevención de la liberación de DAMP [terapia proapoptótica; platino; piruvato de etilo];
  2. Neutralizando o bloqueando DAMP extracelularmente [anti-HMGB1; rasburicasa; sRAGE y otros];
  3. Bloqueo de los receptores DAMP o señalización [antagonista RAGE de molécula pequeña; antagonistas de TLR4; anticuerpos contra DAMP-R].

Notas

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  2. ↑ Rubartelli A., Lotze MT Adentro, afuera, al revés: moléculas de patrones moleculares asociadas al daño (DAMP) y redox  //  Trends Immunol. : diario. - 2007. - Octubre ( vol. 28 , no. 10 ). - Pág. 429-436 . -doi : 10.1016/ j.it.2007.08.004 . —PMID 17845865 .
  3. ↑ 1 2 Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT Detectar ADN: obtener y engendrar cáncer  (neopr.)  // Curr Opin Investig Drugs. - 2007. - Diciembre ( vol. 8 , no. 12 ). - S. 981-986 . —PMID 18058568 .
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Enlaces