El receptor muscarínico de acetilcolina (receptor colinérgico sensible a la muscarina, receptor colinérgico m ) pertenece a la clase de receptores de serpentina que llevan a cabo la transmisión de señales a través de proteínas G heterotriméricas .
La familia de receptores muscarínicos se descubrió por primera vez debido a su capacidad para unirse al alcaloide muscarina. Fueron descritos indirectamente a principios del siglo XX al estudiar los efectos del curare . Su investigación directa comenzó en los años 20-30 del mismo siglo, luego de que se identificara el compuesto acetilcolina (ACh) como un neurotransmisor que transmite una señal nerviosa en las uniones neuromusculares . Con base en los efectos relacionados de la acetilcolina y los alcaloides naturales de las plantas , se han identificado dos clases generales de receptores de acetilcolina: muscarínicos y nicotínicos. Los receptores muscarínicos son activados por la muscarina y bloqueados por la atropina , mientras que los receptores nicotínicos son activados por la nicotina y bloqueados por el curare ; con el tiempo, se ha descubierto un número significativo de subtipos dentro de ambos tipos de receptores. En las sinapsis neuromusculares solo están presentes los receptores nicotínicos. Los receptores muscarínicos se encuentran en las células musculares y glandulares y, junto con los receptores nicotínicos, en los ganglios nerviosos y las neuronas del SNC .
Cualquier tipo de receptor muscarínico consta de una sola cadena polipeptídica de 440 a 540 residuos de aminoácidos de largo, con un extremo N extracelular y un extremo C intracelular. El análisis hidropático de la secuencia de aminoácidos reveló siete tramos de 20-24 residuos que forman estructuras helicoidales que penetran en la membrana celular de la neurona . La secuencia de aminoácidos en estos tramos está muy conservada (más del 90 % de coincidencia) en los cinco tipos de receptores muscarínicos. Entre los dominios quinto y sexto, que atraviesan la membrana, hay un gran bucle intracelular, que es muy variable en su composición y tamaño en diferentes tipos de receptores. En el tercer bucle intracelular, así como en el extremo C de la molécula receptora, hay varios segmentos sucesivos en los que se produce la fosforilación durante la transmisión de un impulso nervioso. Los residuos de cisteína , uno de los cuales se encuentra cerca del tercer segmento transmembrana y el otro en el medio del segundo bucle extracelular, están conectados por un puente disulfuro.
Debido al análisis mutacional, se identificaron regiones en la molécula receptora que están involucradas en la unión del ligando y las proteínas G. La acetilcolina se une a un sitio que está en un pliegue formado por dominios transmembrana torcidos en espiral. El residuo de aspartato en el tercer dominio transmembrana participa en la interacción iónica con el nitrógeno cuaternario de la acetilcolina, mientras que las secuencias de residuos de tirosina y treonina ubicadas en los segmentos transmembrana aproximadamente a un tercio de la distancia desde la superficie de la membrana forman enlaces de hidrógeno con la muscarina y sus derivados. . De acuerdo con los resultados de los estudios farmacológicos, el sitio de unión del antagonista se superpone al sitio al que se une la acetilcolina, pero además atrae regiones hidrofóbicas de la molécula de proteína al receptor y la membrana celular circundante a su composición. Los receptores muscarínicos también contienen un sitio (o sitios) a través del cual la respuesta del receptor está regulada por un gran número de compuestos, en particular galamina , que reduce el grado de disociación de los ligandos colinérgicos. El sitio de unión a la halamina incluye un sexto dominio transmembrana así como un tercer bucle extracelular.
Un gran número de sitios de este receptor están involucrados en la interacción con las proteínas G transmisoras. Esto es especialmente cierto para las estructuras del segundo bucle intracelular y los segmentos N- y C-terminal del tercer bucle intracelular. De manera significativa, la desensibilización de los receptores muscarínicos provoca la fosforilación de residuos de treonina en el segmento C-terminal de la molécula del receptor, así como en varios sitios del tercer bucle intracelular.
Los receptores colinérgicos M se encuentran en la membrana postsináptica de las células de los órganos efectores en las terminaciones de las fibras colinérgicas posganglionares (parasimpáticas). Además, están presentes en las neuronas de los ganglios autónomos y en el sistema nervioso central, en la corteza cerebral, la formación reticular). Se estableció la heterogeneidad de los receptores m-colinérgicos de diferente localización, lo que se manifiesta en su desigual sensibilidad a las sustancias farmacológicas.
Se distinguen los siguientes tipos de receptores m-colinérgicos:
Los receptores muscarínicos se clasificaron originalmente farmacológicamente en tipos M1 y M2, en función de las diferencias en su sensibilidad a la pirenzepina , que ha demostrado ser un antagonista selectivo del receptor M1. Se ha demostrado que la estimulación del receptor M1 activa la fosfolipasa C (PLC), lo que conduce a la liberación del segundo mensajero inositol 3-fosfato y la posterior movilización de calcio intracelular. La activación del receptor M2 suprime la actividad de la adenilato ciclasa , lo que conduce a una disminución de los niveles de AMPc intracelular.
Los receptores muscarínicos se pueden dividir en subtipos según su capacidad para movilizar el calcio intracelular (m1,m3,m5) o inhibir la adenilato ciclasa (m2,m). Los subtipos m1, m3 y m5 activan las fosfolipasas A2, C y D, la tirosina cinasa y la entrada de calcio. Los subtipos M2, M también aumentan la actividad de la fosfolipasa A2. En la transducción de señales de las proteínas G del receptor b-adrenérgico.
Los receptores muscarínicos llevan a cabo una amplia variedad de funciones fisiológicas. En particular, están presentes en los ganglios autónomos y las fibras posganglionares que se extienden desde estos ganglios hasta los órganos diana. Por lo tanto, estos receptores están involucrados en la transmisión y modulación de efectos parasimpáticos tales como la contracción del músculo liso , la vasodilatación, la disminución de la frecuencia cardíaca y el aumento de las secreciones glandulares .
En el SNC , las fibras colinérgicas , que incluyen interneuronas con sinapsis muscarínicas, se localizan en la corteza cerebral , los núcleos del tronco encefálico , el hipocampo , el cuerpo estriado y, en menor medida, en muchas otras regiones. Los receptores muscarínicos centrales influyen en la regulación del sueño , la atención, el aprendizaje y la memoria . Las características funcionales menos importantes de estos receptores son la participación en la regulación de los movimientos de las extremidades, la analgesia y la regulación de la temperatura corporal.
Los receptores como M2 y M4 pueden ocurrir en las membranas presinápticas y regular la liberación de neurotransmisores en la sinapsis ; pero en general los receptores muscarínicos de los tipos M2 y M4 son postsinápticos.
Los receptores de tipo M1 están implicados en la regulación de la conducción de los canales de potasio y en la supresión de corrientes de calcio lentas e independientes del voltaje. Los receptores de tipo M2 están involucrados en la formación de bradicardia , contracción de los músculos lisos del estómago, la vejiga y la tráquea . Los receptores de tipo M3 afectan la secreción de saliva , la constricción pupilar y la contracción de la vesícula biliar . Los receptores de tipo M4 están implicados en la regulación de algunos aspectos de la actividad locomotora (incluida la modulación de los efectos de la dopamina ).
Los receptores muscarínicos pueden cambiar la actividad de las células en las que se encuentran a través de un gran número de vías de señalización. La activación de las vías bioquímicas de transmisión del impulso nervioso se produce según la naturaleza y la cantidad del subtipo de receptor, las moléculas efectoras, así como las proteínas quinasas que se expresan en un tejido dado y la posibilidad de influencia mutua entre las diferentes cadenas de transmisión de señales nerviosas. La fosfolipasa C libera el segundo mensajero, diacilglicerol e inositol trifosfato, con fosfatidilinositol. El diacilglicerol activa la proteína quinasa C, mientras que el inositol trifosfato libera Ca 2+ de los reservorios intracelulares. Números emparejados de subtipos de receptores inhiben la adenisato ciclasa, lo que involucra proteínas G del subtipo Gі en este proceso.