El receptor GABA B (GABABR) es un subtipo metabotrópico de receptores GABA acoplados a proteína G transmembrana que actúa a través de proteínas G en los canales de iones de potasio de la célula. El receptor fue descubierto en 1981 mediante un análisis farmacológico detallado de los efectos del GABA en el cerebro. Ocurre en todos los departamentos del sistema nervioso autónomo y el sistema nervioso central . Hay una versión de que la intoxicación se explica por la activación del receptor GABA B2 por el etanol .
Estructuralmente, el receptor GABA B pertenece a la misma superfamilia que los receptores metabotrópicos de glutamato . Las dos subunidades, R1 y R2 , parecen formar heterodímeros al entrelazarse en los extremos C intracelulares . La estructura primaria de las subunidades es 35% similar. Cada una de las subunidades del receptor GABA B tiene un extremo N extracelular grande seguido de siete dominios transmembrana en secuencia y un extremo C intracelular responsable de la heterodimerización. El receptor se vuelve completamente funcional solo después de la heterodimerización. Además, si estas subunidades se expresan por separado, R1 no puede alcanzar la membrana celular externa, permaneciendo en el retículo endoplásmico, pero R2 no puede unirse a GABA. A pesar del descubrimiento de un dominio C completamente funcional de una sola subunidad R2, aún no se ha obtenido evidencia de la posibilidad de su combinación con subunidades libres de otros receptores GPCR similares.
Todos los representantes de esta clase de receptores GPCR tienen un mecanismo de activación similar, que se conoce como el modelo Venus Flytrap . Los modelos funcionales construidos de esta estructura sugieren que el ligando ingresa a la región N-terminal del sitio de unión en la subunidad R1, pasando entre dos cuchillas grandes capaces de rotar debido a una región especial de "bisagra" (ver figura)
Después de que el agonista ingresa en el espacio entre las partes móviles de las subunidades R1, estas partes se cierran y bloquean. En la subunidad R2 también está presente una estructura bloqueadora de Venus atrapamoscas similar, pero esta subunidad carece de los residuos de aminoácidos necesarios para formar el sitio de unión del agonista y/o antagonista. Es posible que la subunidad R2 pueda ser activada por un agonista aún no identificado (no se sabe si endógeno o exógeno), pero a pesar de todos los experimentos, aún no se ha encontrado tal sustancia activadora ( agonista ).
Debido a la activación del receptor GABA B , se regulan varios procesos complejos dentro del sistema nervioso: esto incluye la inhibición de la adenilato ciclasa; reducción de la síntesis estimulada por agonistas de inositol-1,4,5-trifosfato; inhibición de canales de Ca 2+ dependientes de voltaje y, según datos recientes, activación de canales de K + . La transferencia del efecto de los receptores GABA B a la adenilato ciclasa se lleva a cabo mediante un complejo de proteínas G, a saber, las subunidades Gαi y Gαo. La unión a la proteína G dependiente del agonista está mediada a través de la interacción con uno (o más) dominios intracelulares de la subunidad R2, como comúnmente se cree, el segundo y tercer bucle intracelular (pero toda la evidencia a favor de esto, hasta ahora, es solo indirecta). ). Los canales de potasio, cuya acción está regulada por los receptores GABA B , se ven afectados en este caso por la activación del complejo βγ de las proteínas G (Gβγ). Este mismo complejo de proteína G combina funcionalmente los receptores GABA B con canales de calcio presinápticos de tipo N, P y T. Esto evita que el neurotransmisor se libere en la hendidura sináptica . Por lo tanto, el receptor GABA B es un receptor inhibidor de neuronas.
Mediante métodos inmunohistoquímicos se ha establecido de manera fehaciente que tanto la subunidad R1 como la subunidad R2 se coexpresan (es decir, se sintetizan juntas) en casi todas las regiones del cerebro, aunque se observan algunas diferencias en la distribución de las subunidades funcionales. . Por ejemplo, las subunidades de tipo R1a predominan en el hipotálamo , la corteza visual, el tronco encefálico y la capa granular de la corteza cerebelosa . Al mismo tiempo, las subunidades del tipo R1b se pueden encontrar en las capas superficiales de la corteza cerebral, en la médula espinal y en la capa molecular de la corteza cerebelosa.
La subunidad R2 se encuentra en casi todas partes: en el hipocampo, la corteza cerebral, en las células de Purkinje del cerebelo y en la médula espinal, de acuerdo con el hecho de que los receptores GABA B están representados en todas partes por heterodímeros. Sin embargo, en algunas muestras del experimento, solo se expresó una subunidad del receptor en ausencia de R2. La subunidad R1 del receptor no puede formar un receptor funcional; pero quizás otras subunidades del receptor GABA B aún no identificadas puedan unirse a él en ausencia de R2 y formar una estructura receptora funcional.
La localización de los receptores GABA B en una neurona individual es predominantemente extrasináptica (fuera de las estructuras sinápticas). Esta es una señal de que estos receptores juegan un papel inhibidor solo con una liberación muy intensa de GABA, cuando se difunde fuera de las hendiduras sinápticas; esto también concuerda con la designación de los receptores GABA B como uno de los mecanismos de modulación lenta a largo plazo de la inhibición sináptica.
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