La inactivación del cromosoma X ( eng. X-inactivation, lionization ) es un proceso epigenético , como resultado del cual, durante el desarrollo embrionario temprano, una de las dos copias de los cromosomas X presentes en las células de las hembras de los mamíferos se vuelve transcripcionalmente silenciosa. En este caso, el ADN del cromosoma X inactivo forma heterocromatina facultativa .
La inactivación del cromosoma X se produce en las células de las hembras de los mamíferos, de modo que dos copias del cromosoma X no forman el doble de productos de los genes correspondientes que en los machos de los mamíferos. Este proceso se llama compensación de dosis de genes . En las placentas, la elección del cromosoma X que se va a inactivar es aleatoria (como se muestra para células de ratón y humanas). Un cromosoma X inactivado permanecerá inactivo en todas las células hijas posteriores resultantes de la división.
En 1959, Susumu Ohno demostró que uno de los dos cromosomas X en las mujeres se comportaba como un autosoma, mientras que el otro estaba en estado de heterocromatina. [2] Dos grupos de investigadores sugirieron de forma independiente que uno de los dos cromosomas X se desactiva. En 1961, Mary Lyon sugirió que la inactivación de uno de los cromosomas X en las hembras causa el color del pelaje manchado en ratones heterocigotos para genes de color. [3] La hipótesis de Lyon de la inactivación de un solo X en células femeninas de mamíferos también explica el hecho de que los ratones con un solo cromosoma X tienen un fenotipo femenino . Ernest Beutler , al estudiar hembras heterocigóticas deficientes en la enzima glucosa-6-fosfatasa deshidrogenasa, independientemente de Lyon, sugirió la existencia de dos tipos de eritrocitos en organismos heterocigóticos : deficientes en la enzima y normales. [cuatro]
En la etapa de un embrión de ratón de dos o cuatro células, el mecanismo de impronta inactiva el cromosoma X paterno . [5] [6] [7] En la etapa temprana de blastocisto , ambos cromosomas X se activan en las células de la masa celular interna . Luego, en todas las células de la masa celular interna del blastocisto, uno de los cromosomas X se inactiva de forma irreversible e independiente entre sí. Inactivado en esta etapa temprana del desarrollo embrionario, el cromosoma X será luego inactivado en todas las células somáticas de la progenie de esa célula. La inactivación del cromosoma X se invierte en las células de la línea germinal femenina y, por lo tanto, todos los ovocitos contienen ambos cromosomas X activos.
Se ha demostrado que el estado normal del cromosoma X en células de mamífero es un estado inactivo, ya que en organismos o células que contienen más de dos cromosomas X, solo uno está activo, mientras que el resto de los cromosomas X están inactivos. Se muestra la presencia en los cromosomas X del sitio del centro de inactivación del cromosoma X - XIC (del inglés. Centro de inactivación X ). La presencia de un centro de inactivación es necesaria y suficiente para la inactivación del cromosoma X. La translocación de una región cromosómica que contiene XIC a un autosoma conduce a la inactivación del autosoma correspondiente, mientras que los cromosomas X que carecen de XIC permanecen activos.
La región XIC contiene dos genes de ARN no codificantes que no se traducen en proteínas: Xist y Tsix , que están involucrados en la inactivación del cromosoma X. Además, XIC contiene sitios de unión para las proteínas reguladoras correspondientes.
Xist es un gen que codifica una molécula larga de ARN no codificante que media en la inactivación específica del cromosoma X del que se transcribió. [8] El cromosoma X inactivo está cubierto por ARN transcrito del gen Xist, [9] el cromosoma X activo no está cubierto por dicho ARN. El gen Xist se expresa solo a partir del cromosoma X inactivo; los cromosomas que no contienen el gen Xist no se pueden inactivar. [10] La transferencia artificial del gen Xist a otros cromosomas y su expresión conduce a la inactivación de otros cromosomas. [11] [12]
Hasta el momento de la inactivación, ambos cromosomas X expresan débilmente el producto de ARN del gen Xist; durante el proceso de inactivación, la expresión de Xist en el cromosoma activo disminuye, mientras que en el cromosoma inactivado aumenta. El producto del gen Xist cubre gradualmente el cromosoma inactivado a partir de la región XIC; [11] El silenciamiento del gen de un cromosoma inactivado comienza poco después de que el cromosoma queda cubierto por la transcripción del gen Xist .
Tsix es una molécula de ARN larga que no codifica una proteína. La transcripción de Tsix es antisentido con respecto a la transcripción del gen Xist, es decir, se transcribe a partir de la hebra de ADN opuesta del mismo gen. [13] Tsix es el regulador negativo de Xist; Los cromosomas X que no expresan Tsix y, por lo tanto, tienen un mayor nivel de expresión de Xist, se inactivan con mucha más frecuencia que los cromosomas normales.
Como en el caso del gen Xist, antes de la inactivación, ambos cromosomas X expresan débilmente el ARN del gen Tsix del gen correspondiente. Después de que comienza la inactivación del cromosoma X, el futuro cromosoma inactivado deja de expresar el ARN de Tsix, mientras que el cromosoma activo continúa expresando Tsix durante varios días más.
El cuerpo de Barr se denomina cromosoma X, cuyo ADN se encuentra en estado de heterocromatina . [14] El cuerpo de Barr contiene el producto del gen Xist , generalmente se encuentra en la periferia del núcleo, el ADN del cuerpo de Barr se replica tarde .