La reacción de Stille es una variante de la reacción de acoplamiento cruzado, en la que la reacción de aril-, alquenil-, alquinil- y alquilestannanos con haluros de arilo o alquenilo, triflatos (trifluorometilsulfonatos), arildiazonio o sales de yodonio, catalizada por varios Pd( 0) , conduce al intercambio del grupo saliente - halógeno o pseudohalógeno - el segundo reactivo por el radical sustituyente estannan. [1] [2] La reacción ha encontrado una amplia aplicación en la síntesis orgánica.
X puede ser un halógeno (Cl, Br, I) o un pseudohaluro ( CF 3 S O 3 - triflato ) . [3] [4]
La reacción de Stille fue descubierta en 1977 por John Kenneth Stille y David Milstein, quien era un postdoctorado en el mismo laboratorio. La reacción de Stille se utilizó para realizar aproximadamente el 50% de todas las reacciones de acoplamiento cruzado publicadas en 1992. La reacción también se utiliza en procesos industriales, en particular en la síntesis de productos farmacéuticos.
La reacción de Stille ha sido objeto de varias publicaciones de revisión. [5] [6] [7]
Normalmente, la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera de gas inerte usando un solvente seco y desgasificado , ya que el oxígeno atmosférico puede oxidar el catalizador de paladio y provocar el homoacoplamiento del compuesto organometálico, lo que a su vez conduce a una disminución en el rendimiento del objetivo. producto de acoplamiento cruzado.
Como compuestos orgánicos de estaño, se pueden introducir en la reacción derivados de trimetilestannilo o tributilestannilo. Aunque los derivados de trimetilestannilo son más reactivos que los derivados de tributilestannilo, su toxicidad también es unas 1000 veces mayor que la de estos últimos. Es por eso que los derivados de trimetilestannilo se usan solo en caso de emergencia.
El mecanismo de la reacción de Stille se comprende bastante bien. [8] [9] El primer proceso que inicia el lanzamiento del ciclo catalítico es la reducción del catalizador de paladio ( 1 ) a Pd(0) activo ( 2 ). La adición oxidativa de un haluro orgánico ( 3 ) da un intermedio cis que se isomeriza rápidamente al isómero trans 4 . [9] La transmetalación con derivados orgánicos de estaño ( 5 ) conduce a la formación del intermedio 7 . El último proceso en este ciclo catalítico es la eliminación reductora , que da como resultado el producto de acoplamiento cruzado deseado ( 8 ) y la liberación del catalizador ( 2 ). La adición oxidativa y la eliminación reductora proceden con la preservación de la configuración estereoquímica de los compuestos de partida.
La velocidad relativa de la reacción que implica estananos sustituidos disminuye en la serie de sustituyentes:
alquinilo->alquenilo->arilo->alilo-=bencilo->α-alcoxialquilo->alquilo-La baja reactividad de los derivados de alquilestaño es una desventaja de la reacción. Sin embargo, esto se puede superar utilizando disolventes polares apróticos como HMPTA , DMF o dioxano como medio de reacción .
En 2007 se llevaron a cabo estudios de espectrometría de masas de los mecanismos de reacción, se estudió a Stille mediante un tipo especial de espectrometría de masas y se demostró la existencia de un intermedio catalítico con paladio cerovalente Pd(0)(PPh 3 ) 2 , la cuya existencia fue postulada, pero hasta ahora no ha sido probada por experimento directo. También se encontraron intermedios de transmetalación cíclica -Pd(II)-X-Sn-C-. [10] .
A menudo se añade cloruro de litio a la mezcla de reacción para aumentar el rendimiento. Este reactivo estabiliza el intermedio formado por la adición oxidativa del catalizador, acelerando así la reacción.
La especificidad de la reacción de Stille se puede mejorar añadiendo una cantidad estequiométrica de yoduro de cobre o sales de Mn(II). [11] [12] [13]
Se demostró que, en presencia de sales de Cu(I), el paladio sobre carbono puede ser un catalizador de reacción eficaz. [14] [15]