Ubiquitina

La ubiquitina (del inglés  ubiquitous - "ubiquitous") es una proteína eucariota conservadora  pequeña (8,5 kDa ) , implicada en la regulación de la degradación intracelular de otras proteínas, así como en la modificación de sus funciones. Está presente en casi todos los tejidos de los eucariotas multicelulares , así como en los organismos eucariotas unicelulares . La ubiquitina fue descubierta en 1975 por Gideon Goldstein y otros [1] y caracterizada en las décadas de 1970 y 1980 [2] . Hay cuatro genes codificadores de ubiquitina en el genoma humano : UBB , UBC , UBA52 y RPS27A [3] .

La ubiquitinación es launión postraduccional por parte de las ligasas de ubiquitina de uno o más monómeros de ubiquitina a través de un enlace covalente a los grupos amino lateralesde la proteína diana. La unión de la ubiquitina puede tener varios efectos sobre las proteínas diana: afecta la localización intracelular , afecta su actividad, promueve o previene las interacciones proteína-proteína [4] [5] [6] . Sin embargo, la primera función descubierta de la ubiquitina fue la degradación proteolítica de proteínas marcadas con cadenas de poliubiquitina (en las que las unidades de ubiquitina posteriores se unen a los grupos amino laterales de la molécula de ubiquitina anterior) con la ayuda del proteasoma 26S . La ubiquitina también regula procesos tan importantes como la proliferación , el desarrollo y la diferenciación de las células , la respuesta al estrés ya los patógenos , y la reparación del ADN .

En 2004, Aaron Ciechanover , Avram Hershko e Irving Rose recibieron el Premio Nobel de Química "por su descubrimiento de la degradación de proteínas mediada por ubiquitina" [7] .

Historial de descubrimientos

La ubiquitina (originalmente denominada polipéptido inmunopoyético ubicuo ) se identificó por primera vez en 1975 [1] como una proteína de 8,5 kDa de función desconocida, presente en todas las células eucariotas.

Genes de ubiquitina

Los mamíferos (incluidos los humanos) tienen 4 genes diferentes que codifican la ubiquitina. Cada uno de los genes UBA52 y RPS27A codifica una sola copia de ubiquitina como parte de una poliproteína (un polipéptido que consta de precursores de varias proteínas, que posteriormente se separan como resultado de una proteólisis limitada de los puentes entre ellas): el producto del gen UBA52 es sintetizado inicialmente como ubiquitina “unida” a la proteína ribosomal L40 , y el producto del gen RPS27A como ubiquitina “unida” a S27a. Los genes UBB y UBC codifican varias copias de ubiquitina como parte de las poliproteínas precursoras [3] .

Ubiquitinación

La ubiquitinación (también conocida como ubiquitilación) es una modificación enzimática postraduccional (PTM) que implica la adición de ubiquitina a un sustrato proteico . Muy a menudo, la unión se produce con la formación de un enlace isopeptídico entre el grupo carboxilo del último residuo de aminoácido de la ubiquitina ( glicina -76) y el grupo amino de la cadena lateral del residuo de lisina de la proteína sustrato.

Variedad de modificaciones de ubiquitina

La ubiquitinación afecta los procesos celulares al regular la degradación de proteínas (a través de proteasomas y lisosomas), coordinando la localización subcelularproteínas, su activación e inactivación, y la modulación de las interacciones proteína-proteína [4] [5] [6] . Estos efectos están mediados por varios tipos de ubiquitinación de las proteínas del sustrato, por ejemplo, la unión de una sola molécula de ubiquitina al sustrato (monoubiquitinación) o la unión de varias cadenas de ubiquitina (poliubiquitinación) [8] .

Monoubiquitinación

La monoubiquitinación  es la adición de una molécula de ubiquitina a una proteína sustrato. La monoubiquitinación múltiple (multiubiquitinación) es la unión de varias moléculas de ubiquitina individuales a residuos de lisina individuales en una proteína sustrato. La monoubiquitinación y la poliubiquitinación de las mismas proteínas pueden tener diferentes consecuencias para ellas. Se cree que antes de la formación de cadenas de poliubiquitina, es necesario unir una sola molécula de ubiquitina [8] .

Poliubiquitinación

La poliubiquitinación  es la formación de cadenas de poliubiquitina en un solo residuo de lisina de una proteína sustrato. Después de que el primer residuo de ubiquitina se une a la proteína sustrato, las siguientes moléculas de ubiquitina pueden unirse a la primera; como resultado, se forma una cadena de poliubiquitina [8] . Estas cadenas se forman mediante la formación de un enlace isopeptídico entre el grupo carboxilo del residuo de glicina C-terminal de una molécula de ubiquitina y el grupo amino de otra molécula de ubiquitina ya asociada con la proteína sustrato. La ubiquitina tiene siete residuos de lisina y un extremo N que pueden servir como puntos de unión para moléculas de ubiquitina posteriores: estos son residuos de lisina en las posiciones K6, K11, K27, K29, K33, K48 y K63. Las primeras en ser identificadas, y por tanto las mejor caracterizadas, son las cadenas de poliubiquitina formadas por enlaces con residuos de lisina-48. Las cadenas unidas a través de la lisina-63 también están bastante bien caracterizadas, mientras que la función de las cadenas unidas a través de otros residuos de lisina, las cadenas mixtas y ramificadas, las cadenas lineales N-terminales y las cadenas heterólogas (que consisten en ubiquitina intercalada con otras proteínas similares a la ubiquitina) permanece. poco claro [8] [9] [10] [11] [12] .

Con la ayuda de las cadenas de poliubiquitina formadas por un enlace a través del residuo de lisina-48, las proteínas diana se marcan para la degradación proteolítica.

Las cadenas de poliubiquitina formadas por la unión a través del residuo de lisina-63 no están asociadas con la degradación proteosomal de la proteína sustrato. Por el contrario, estas cadenas de poliubiquitina juegan un papel clave en la coordinación de otros procesos como la endocitosis dirigida , la inflamación , la traducción y la reparación del ADN [13] .

Se sabe menos acerca de las cadenas de poliubiquitina atípicas (no unidas a través de residuos de lisina-48), pero la investigación ha comenzado a explorar su función en las células [10] . Hay pruebas de que las cadenas atípicas formadas por el enlace a través de los residuos de lisina 6, 11, 27, 29 y las cadenas N-terminales pueden inducir la degradación proteasómica de las proteínas [14] [15] .

Se sabe de la existencia de cadenas ramificadas de poliubiquitina que contienen enlaces de muchos tipos [16] . Se desconoce la función de estas cadenas [17] .

Estructura de las cadenas de poliubiquitina

Las cadenas de poliubiquitina formadas por enlaces de varios tipos tienen un efecto específico sobre las proteínas a las que están unidas. La especificidad de este efecto se debe a las diferencias en la conformación de las cadenas proteicas. Las cadenas de poliubiquitina formadas por enlaces a través de residuos de lisina en las posiciones 29, 33 [18] , 63 y las cadenas N-terminales en su mayor parte tienen una estructura lineal, conocida como cadenas de conformación abierta. Las cadenas formadas por enlaces a través de los residuos K6, K11 y K48 forman una conformación cerrada. Las moléculas de ubiquitina en cadenas lineales no interactúan entre sí, con la excepción de los enlaces isopeptídicos covalentes que las conectan.. Por el contrario, las cadenas con conformación cerrada tienen residuos de aminoácidos en su superficie que pueden interactuar entre sí. Cuando cambia la conformación de las cadenas de poliubiquitina, algunas partes de las moléculas de ubiquitina quedan expuestas, mientras que otras quedan ocultas dentro de los glóbulos, por lo que las proteínas específicas de las topologías únicas características de estos enlaces reconocen diferentes enlaces. Las proteínas de unión a ubiquitina tienen dominios de unión a ubiquitina ( UBD) .  Las distancias entre las subunidades de ubiquitina individuales en cadenas formadas por enlaces a través de lisina-48 y en cadenas unidas a través de lisina-63 difieren entre sí. Las proteínas de unión a ubiquitina usan esta propiedad para distinguir entre diferentes tipos de cadenas: espaciadores más cortos entre motivos que interactúan con la ubiquitina,permitir la unión de cadenas de poliubiquitina (compactas) unidas a lisina-48 y cadenas más largas de cadenas unidas a lisina-63. Existen mecanismos para distinguir entre cadenas lineales unidas a través de lisina-63 y cadenas N-terminales lineales , como lo demuestra el hecho de que las cadenas N-terminales lineales pueden inducir la degradación proteosomal de las proteínas del sustrato [13] [15] [17] .

Literatura

• Layfield, Rhonda. El Sistema Ubiquitina-Proteasoma  (neopr.) . L .: Prensa de Portland, 2005. - ISBN 9781855781535 .

Notas

1. ↑ 1 2 Goldstein G., Scheid M., Hammerling U., Schlesinger DH, Niall HD, Boyse EA Aislamiento de un polipéptido que tiene propiedades de diferenciación de linfocitos y probablemente esté representado universalmente en células vivas  //  Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : diario. - 1975. - Enero ( vol. 72 , n. 1 ). - Pág. 11-5 . -doi : 10.1073/ pnas.72.1.11 . —PMID 1078892 .
2. ↑ Wilkinson KD  El descubrimiento de la proteólisis dependiente de ubiquitina  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 2005. - Octubre ( vol. 102 , no. 43 ). - Pág. 15280-15282 . -doi : 10.1073 / pnas.0504842102 . — PMID 16230621 .
3. ↑ 1 2 Kimura Y., Tanaka K. Mecanismos reguladores implicados en el control de la homeostasis de la ubiquitina   // J Biochem . : diario. - 2010. - Vol. 147 , núm. 6 _ - Pág. 793-798 . -doi : 10.1093 / jb/mvq044 . — PMID 20418328 .
4. ↑ 1 2 Glickman MH, Ciechanover A. La vía proteolítica de la ubiquitina-proteasoma: destrucción en aras de la construcción   // Physiol . Rvdo. : diario. - 2002. - abril ( vol. 82 , n. 2 ). - pág. 373-428 . -doi : 10.1152/ physrev.00027.2001 . —PMID 11917093 .
5. ↑ 1 2 Mukhopadhyay D., Riezman H. Funciones independientes del proteasoma de la ubiquitina en endocitosis y señalización  //  Science: journal. - 2007. - enero ( vol. 315 , no. 5809 ). - P. 201-205 . -doi : 10.1126 / ciencia.1127085 . — PMID 17218518 .
6. ↑ 1 2 Schnell JD, Hicke L. Funciones no tradicionales de ubiquitina y proteínas de unión a ubiquitina  //  J. Biol. química  : diario. - 2003. - Septiembre ( vol. 278 , n. 38 ). - Pág. 35857-35860 . -doi : 10.1074/ jbc.R300018200 . —PMID 12860974 .
7. ↑ Lenta.ru: Progreso: Israelíes y un estadounidense recibieron el Premio Nobel de Química por la investigación de proteínas (enlace inaccesible) . Consultado el 25 de noviembre de 2010. Archivado desde el original el 11 de noviembre de 2010. (indefinido) 
8. ↑ 1 2 3 4 Komander D. La complejidad emergente de la ubiquitinación de proteínas   // Biochem . soc. Trans. : diario. - 2009. - Octubre ( vol. 37 , no. Pt 5 ). - Pág. 937-953 . -doi : 10.1042/ BST0370937 . — PMID 19754430 .
9. ↑ Peng J., Schwartz D., Elias JE, Thoreen CC, Cheng D., Marsischky G., Roelofs J., Finley D., Gygi SP Un enfoque proteómico para comprender la ubiquitinación de proteínas  // Nature Biotechnology  :  revista. - Nature Publishing Group , 2003. - Agosto ( vol. 21 , no. 8 ). - Pág. 921-926 . -doi : 10.1038/ nbt849 . — PMID 12872131 .
10. ↑ 1 2 Ikeda F., Dikic I. Cadenas de ubiquitina atípicas: nuevas señales moleculares. Serie de reseñas 'Modificaciones de proteínas: más allá de los sospechosos habituales'  // EMBO Rep  . : diario. - 2008. - junio ( vol. 9 , no. 6 ). - Pág. 536-542 . -doi : 10.1038/ embor.2008.93 . —PMID 18516089 .
11. ↑ Xu P., Peng J. Caracterización de la estructura de la cadena de poliubiquitina por espectrometría de masas media-abajo   // Anal . química : diario. - 2008. - mayo ( vol. 80 , n. 9 ). - Pág. 3438-3444 . doi : 10.1021 / ac800016w . —PMID 18351785 .
12. ↑ Kirisako T., Kamei K., Murata S., Kato M., Fukumoto H., Kanie M., Sano S., Tokunaga F., Tanaka K., Iwai K. Un complejo de ubiquitina ligasa ensambla cadenas de poliubiquitina lineales  (fr. . .)  // EMBO J. :revista. - 2006. - Octubre ( vol. 25 , n o 20 ). - Pág. 4877-4887 . -doi : 10.1038/ sj.emboj.7601360 . — PMID 17006537 .
13. ↑ 1 2 Miranda M., Sorkin A. Regulación de receptores y transportadores por ubiquitinación: nuevos conocimientos sobre mecanismos sorprendentemente similares   // Mol . interv. : diario. - 2007. - junio ( vol. 7 , no. 3 ). - P. 157-167 . -doi : 10.1124 / mi.7.3.7 . —PMID 17609522 .
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15. ↑ 1 2 Zhao S., Ulrich HD Consecuencias distintas de la modificación postraduccional por cadenas de poliubiquitina lineales frente a K63  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 2010. - abril ( vol. 107 , n. 17 ). - Pág. 7704-7709 . -doi : 10.1073/ pnas.0908764107 . —PMID 20385835 .
16. ↑ Kim HT, Kim KP, Lledias F., Kisselev AF, Scaglione KM, Skowyra D., Gygi SP, Goldberg AL Ciertos pares de enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2) y ubiquitina-proteína ligasa (E3) sintetizan cadenas bifurcadas de ubiquitina no degradables que contienen todos los enlaces isopeptídicos posibles  (inglés)  // J. Biol. química  : diario. - 2007. - junio ( vol. 282 , no. 24 ). - Pág. 17375-17386 . -doi : 10.1074/ jbc.M609659200 . — PMID 17426036 .
17. ↑ 1 2 Komander D., Rape M. El código de la ubiquitina  (inglés)  // Annu. Rvdo. Bioquímica : diario. - 2012. - vol. 81 . - pág. 203-229 . -doi : 10.1146 / annurev-biochem-060310-170328 . —PMID 22524316 .
18. ↑ Michel MA, Elliot PR, Swatek KN, et al. Ensamblaje y reconocimiento específico de poliubiquitina unida a K29 y K33  //  Mol Cell : diario. -doi : 10.1016/ j.molcel.2015.01.042 . —PMID 25752577 .

Enlaces

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