Fosfoinositido - 3 - quinasas , o fosfatidilinositol - 3 - quinasas ( EC 2.7.1 ; Son un elemento clave de la vía de señalización de PI3K .
Hay 3 clases de fosfoinositido-3-cinasas, que difieren en la organización estructural, la especificidad del sustrato y las funciones en la célula.
Las fosfoinositido-3-cinasas de clase I son las más estudiadas. La característica principal de esta clase de quinasas es que cada quinasa es un heterodímero que consta de una subunidad reguladora y otra catalítica. La clase I se puede subdividir en las subclases IA e IB según el tipo de estas subunidades.
Las quinasas de la subclase IA constan de una subunidad reguladora, que puede estar representada por 5 isoformas ( p85α , p55α , p50α , p85β o p55γ ) y una subunidad catalítica, que tiene 3 isoformas ( p110α , p110β o p110δ ). Las proteínas reguladoras p85α , p55α y p50α son productos de corte y empalme de ARNm alternativo de un gen PIK3R1 , mientras que las subunidades p85β o p55γ son productos de otros dos genes, PIK3R2 y PIK3R3 . De las proteínas reguladoras, la p85α es la más común . Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y SH3 que son responsables de interactuar con el receptor de tirosina tirosina quinasa (TKK) fosforilado. Cada subunidad catalítica es el producto de su propio gen (los genes PIK3CA , PIK3CB y PIK3CD , respectivamente, son responsables de la síntesis de las subunidades p110α , p110β y p110δ ). Las isoformas p110α y p110β se producen en la mayoría de las células del cuerpo, mientras que la isoforma p110δ se produce principalmente en los leucocitos y es importante en la inmunidad adaptativa . Las quinasas de la subclase IA pueden ser activadas tanto por los receptores asociados a la proteína G como por los receptores de tirosina quinasas [1] .
Las fosfoinositido-3-quinasas de la subclase IB también son complejos diméricos y consisten en la proteína reguladora p101 o p84 y su subunidad catalítica p110γ asociada [2] . Al igual que la isoforma p110δ , p110γ se expresa principalmente en los leucocitos . Las quinasas de la subclase IB son activadas por los receptores asociados a la proteína G (GPCR) [1] .
Las quinasas de clase I catalizan principalmente la formación de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato a partir de fosfatidilinositol 4,5-difosfato.
Las fosfoinositidos 3-quinasas de clase II y III difieren de la clase 1 en su estructura y función. Las quinasas de clase II consisten en 3 isoformas catalíticas C2α , C2β y C2γ , pero carecen de subunidades reguladoras. Catalizan la formación de fosfatidilinositol-3-fosfato a partir de fosfatidilinositol, así como de fosfatidilinositol-3,4-difosfato a partir de fosfatidilinositol-4-fosfato. Las isoformas C2α y C2β son expresadas por todas las células del cuerpo, mientras que la isoforma C2γ es expresada únicamente por las células hepáticas . Una característica de esta clase es también la ausencia del dominio C-terminal responsable de la unión del calcio , por lo que se unen a los lípidos de forma independiente al calcio.
La fosfoinositida-3-cinasa de clase 3 también cataliza la formación de fosfatidilinositol-3-fosfato a partir de fosfatidilinositol, pero existe en forma heterodimérica a partir de la subunidad catalítica Vps34 y la proteína reguladora p150 . Esta clase está involucrada principalmente en el transporte intracelular de proteínas y vesículas .
La vía de la fosfoinositida-3-cinasa es una de las vías de señalización universales características de la mayoría de las células humanas . Controla procesos como: apoptosis , crecimiento y proliferación celular , metabolismo . La hiperactivación de la vía de la fosfoinositida-3-quinasa en la mayoría de los casos conduce al desarrollo de patologías oncológicas. A este respecto, las fosfoinositido-3-quinasas son de mayor interés como objetos de terapia contra el cáncer. Entre los inhibidores de la fosfoinositida-3-cinasa, actualmente se pueden distinguir los siguientes fármacos prometedores: