Reloj epigenético

El reloj epigenético es un conjunto de marcas epigenéticas de ADN que determina la edad biológica de un tejido, célula u órgano. El ejemplo más conocido de un reloj epigenético es el reloj de Steve Horvath, que tiene en cuenta 353 marcadores epigenéticos del genoma humano [1] [2] [3] . También se han desarrollado otras versiones del reloj epigenético: el reloj de K. Weidner, basado en la metilación de tres dinucleótidos CpG [4] , el reloj de I. Florat [5] , el reloj complejo de G. Hannum [6] y el reloj de K. Giuliani, cuyo indicador se calcula a partir de la metilación de tres genes en muestras de ADN de dentina [7] .

Historial de descubrimientos

La influencia significativa de la edad en el nivel de metilación del ADN se conoce desde la década de 1960 [8] . Un gran número de trabajos describen conjuntos de dinucleótidos CpG cuya metilación se correlaciona con la edad [9] [10] [11] . Varios trabajos están dedicados a la evaluación de la edad biológica por metilación del ADN en saliva [12] o sangre [6] .

Antecedentes de la creación del reloj epigenético

La edad es una de las características fundamentales del cuerpo y, por lo tanto, los biomarcadores del envejecimiento encuentran muchas aplicaciones en la investigación biológica. El reloj biológico del envejecimiento se puede utilizar en las siguientes áreas:

En general, el reloj biológico puede ser útil para investigar las causas del envejecimiento y combatirlo.

Conexión con las causas del envejecimiento biológico

No está del todo claro qué mide exactamente el reloj epigenético. La hipótesis del profesor Horvath fue que la edad obtenida a partir de los resultados del cálculo refleja el efecto total de los sistemas para introducir modificaciones epigenéticas en el cuerpo. La mayoría de los cambios relacionados con la edad en la metilación del ADN son específicos del tejido, con la excepción de la metilación del promotor del gen ELOVL2, que funciona como el principal regulador de la síntesis (alargamiento) de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) necesarios para el funcionamiento eficaz del retículo endoplásmico y mitocondrias [13] [14] . Por lo tanto, se desarrollaron versiones simplificadas del reloj epigenético universal para todos los tejidos, basadas en la determinación de la edad por el grado de metilación de una sola CpG en el gen ELOVL2 [15] [16] .

La edad calculada a partir de la metilación del ADN predice la mortalidad por todas las causas en la vejez [17] [18], lo que sugiere una asociación entre la metilación y la causa del envejecimiento humano [17] . Sin embargo, es poco probable que los pares CpG utilizados en el método 353 desempeñen un papel directo en el proceso de envejecimiento [1] . Es más probable que el reloj epigenético detecte el efecto sistémico del epigenoma. Fundamentalmente, el reloj epigenético ha demostrado que "el envejecimiento se conserva evolutivamente y está relacionado con los procesos de desarrollo en todas las especies de mamíferos". [19] [20]

Para comprender la esencia del reloj epigenético, sería razonable comparar y encontrar los procesos subyacentes que median la relación entre las lecturas del reloj epigenético y el reloj de envejecimiento sobre la base del transcriptoma [21] [22] [23] [ 24] [25] , así como sobre la base de datos de proteoma. [26] [27] [28] [29] Según los autores del reloj proteómico, su modelo de edad proteómica predijo la mortalidad con mayor precisión que la edad cronológica y el índice de fragilidad . [30] [29] El método del reloj proteómico se basa en la tecnología SomaScan que mide la fluorescencia de los aptámeros unidos a las proteínas diana. Con estos aptámeros, creados mediante una tecnología química versátil que proporciona a los nucleótidos grupos funcionales similares a proteínas para descubrir proteínas biomarcadoras, se pueden medir miles de proteínas simultáneamente (y de forma muy económica) en pequeños volúmenes de muestra (15 µl de suero o plasma). [31] Lo que es más importante, mediante el análisis de los datos sobre las proteínas más fuertemente alteradas con el envejecimiento, es posible encontrar y evaluar la eficacia de los medicamentos antienvejecimiento específicos. [29]

Se ha encontrado que la mayoría de los CpG relacionados con la edad coexisten con genes del desarrollo, y el envejecimiento puede ir acompañado de una mayor expresión de genes del desarrollo. [32] [29] En consecuencia, estos CpG se encuentran en dominios de cromatina bivalente y objetivos de policombs reprimidos , que son elementos que controlan la expresión de genes de desarrollo . Si bien el aumento de la metilación de CpG en los potenciadores probablemente suprime la expresión génica, la metilación de CpG en los dominios de cromatina bivalentes, por otro lado, puede estimular la expresión de los loci aguas abajo correspondientes , que a menudo son genes de desarrollo. [32] [19]

Reloj epigenético de Horvath

El reloj epigenético de Horvath fue desarrollado por Steve Horvath, profesor de genética humana y bioestadística en la UCLA. Un artículo sobre este tema se publicó por primera vez el 21 de octubre de 2013 en la revista Genome Biology [1] . Horvath ha estado recopilando datos abiertos sobre la metilación del ADN humano durante más de 4 años y ha identificado métodos estadísticos apropiados. La historia de este descubrimiento fue cubierta en la revista Nature [33] . El reloj se desarrolló utilizando 8000 muestras de 82 conjuntos de datos de metilación del ADN generados por la plataforma Illumina . La principal característica innovadora del reloj epigenético de Horvath es su amplia gama de aplicabilidad. Permiten predecir la edad independientemente del tejido, sin introducir ningún ajuste adicional [1] . Esta característica permite comparar la edad biológica de diferentes tejidos dentro del mismo organismo utilizando el mismo reloj de envejecimiento.

El término "reloj" en este caso se define como un método para estimar la edad basado en 353 marcadores epigenéticos de ADN. El índice establecido tiene las siguientes características: en primer lugar, es cercano a cero en células madre embrionarias e inducidas , en segundo lugar, se correlaciona con el número de pases celulares y, en tercer lugar, el método es aplicable a tejidos de chimpancé (que se utilizan como análogos a los tejidos humanos). en algunos estudios).

El crecimiento del organismo (y la división celular concomitante) conduce a una alta tasa de "funcionamiento" del reloj epigenético, que disminuye a un valor constante (dependencia lineal) después de que una persona alcanza los 20 años de edad [1] . Muchos indicadores fisiológicos y mentales del envejecimiento se correlacionan con el reloj epigenético [34] .

El error medio en la determinación de la edad es de 3,6 años en una amplia gama de tejidos y tipos de células [1] . El método funciona bien tanto en tejidos heterogéneos como en líneas celulares individuales. La edad predicha por el método de Horvath tiene el coeficiente de correlación de Pearson igual a r=0,96 con la edad cronológica [1] , que está muy cerca del valor máximo: uno.

Hay una calculadora en línea en la que puede descargar datos de metilación del genoma y obtener una estimación de la edad epigenética utilizando el método de Howarth.

Reloj epigenético de Hannum

En el mismo año que el artículo sobre el reloj epigenético de Horvath, se publicó otro estudio similar [6] . Los autores, incluido Gregory Hannum, construyeron un modelo para cuantificar el envejecimiento utilizando mediciones de más de 450 000 dinucleótidos CpG de células sanguíneas de personas de 19 a 101 años. De los muchos CpG, 71 puestos fueron identificados por métodos estadísticos, según los cuales se construyó el modelo final para el cálculo de la edad. Según los autores, la tasa de envejecimiento epigenético se ve afectada por el género humano y la variación del genoma.

El trabajo original dice que el modelo funciona no solo para las células sanguíneas, sino también en otros tejidos. Sin embargo, algunos trabajos posteriores enfatizan que el reloj de Hannum es específico para la sangre, mientras que el reloj de Horvath se puede aplicar a una amplia variedad de muestras [35] . También hay trabajos que hacen referencia a los relojes epigenéticos de Horvath y Hannum como equivalentes [36] [37] . En un estudio sobre un pequeño grupo de personas centenarias, el reloj de Hannum proporcionó estimaciones más precisas de la edad a partir de los datos de metilación del ADN de los leucocitos que el reloj de Horvat [35] .

Reloj epigenético basado en un pequeño número de sitios CpG

Aunque los relojes que utilizan cientos de sitios CpG pueden reflejar con mayor precisión la edad biológica, su uso práctico se complica por su costo. Por lo tanto, se han desarrollado varias versiones del reloj epigenético basadas en un pequeño número de sitios CpG con la misma o incluso mayor precisión [38] [39] . Reducir el número de sitios CpG también permite estandarizar y hacer comparables los resultados obtenidos por diferentes laboratorios [40] [41] , así como utilizar métodos de aprendizaje automático para crear nuevos relojes más precisos [42] [43] . Los genes más utilizados en dichos relojes son: ELOVL2 (sitio cg16867657) [44] [45] [46] , así como EDARADD [47] [41] , C1orf132 [48] , TRIM59, FHL2 y KLF14 [49] [38]

Otras versiones del reloj biológico

Existe un reloj biológico basado en a) la longitud de los telómeros b) el nivel de expresión de p16INK4a [50] c) las mutaciones en los microsatélites [51] . La correlación en el caso (a) es r=-0,51 para mujeres y r=-0,55 para hombres [52] . Correlación entre la expresión de p16INK4a en células T r=0,56 [53] . Un reloj biológico prometedor es el reloj de envejecimiento de la retina "eyeAge" a partir de fotografías de fondo de ojo, desarrollado con un modelo informático de aprendizaje profundo capaz de predecir el envejecimiento humano en escalas de tiempo de menos de un año con una precisión del 71 % [54] [55] .

Ha habido una serie de estudios (Wang et al [56] , Petkovic et al [57] ) que investigan si los ratones tienen cambios en los patrones de metilación similares a los humanos con la edad. Los investigadores encontraron que la edad epigenética de los ratones que aumentaron artificialmente su esperanza de vida (a través del control de calorías o la ingestión de rapamicina) fue significativamente menor que la de un grupo de control de la misma edad.

Un reloj epigenético diseñado para predecir la edad en ratones se basa en 329 dinucleótidos CpG únicos y tiene un error absoluto medio de 4 semanas (5% de la vida útil). Los intentos de usar relojes humanos en ratones han demostrado que los relojes humanos no son completamente conservadores en ratones. Las diferencias en los relojes de ratones y humanos sugieren que los relojes epigenéticos deben calibrarse por separado para diferentes especies.

Una dirección prometedora parece ser el desarrollo de un reloj epigenético para determinar la edad de los animales salvajes y domésticos [58] .

Véase también

Enlaces

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Literatura

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