ATR (biología)

Serina/treonina proteína quinasa ATR
Identificadores
SímboloATR  ; FCTCS; FRP1; MEC1; SCKL; SCKL1
Identificaciones externasOMIM:  601215 HomoloGen :  96916 IUPHAR : ChEMBL : 5024 GeneCards : Gen ATR
Número CE2.7.11.1
ortólogos
VistaHumanoRatón
Entrez545245000
ConjuntoENSG00000175054ENSMUSG00000032409
UniProtQ13535Q9JKK8
RefSeq (ARNm)NM_001184NM_019864
RefSeq (proteína)NP_001175NP_063917
Lugar geométrico (UCSC)Canal 3:
142.17 - 142.3 Mb		Canal 9:
95,86 – 95,95 Mb
Buscar en PubMed[una][2]

La serina/treonina proteína quinasa ATR , también conocida como ataxia telangiectasia y proteína relacionada con Rad3 (ATR) o proteína relacionada con FRAP 1 (FRP1), es una enzima codificada en el cuerpo humano por el gen ATR . [1] [2] ATR pertenece a la familia de proteínas quinasas relacionadas con fosfatidilinositol 3-quinasa.

Función

ATR es una proteína quinasa específica de serina / treonina que monitorea el daño del ADN y, si se detecta, activa la detención del punto de control del ciclo celular . [3] La ATR se activa en presencia de ADN monocatenario , que es un intermediario en la reparación por escisión de nucleótidos y en la reparación de daños en el ADN por recombinación homóloga . El ADN monocatenario también aparece cuando se detiene la horquilla de replicación . ATR funciona junto con una proteína llamada ATRIP, que reconoce el ADN monocatenario recubierto con proteína A replicativa . [4] Tras la activación, ATR fosforila Chk1 , iniciando una cascada de señales de transducción que conducen a la detención del ciclo celular . Además, ATR también puede funcionar con la replicación de ADN sin perturbaciones . [5]

La ATR está relacionada con otra quinasa  , la ATM , que se activa por la rotura de la doble cadena del ADN o la alteración de la cromatina . [6]

Importancia clínica

Las mutaciones en ATR son la causa del síndrome de Seckel ( ing.  síndrome de Seckel ), una rara enfermedad hereditaria que es similar en sus manifestaciones a otro síndrome: la ataxia telangiectasia, que es el resultado de mutaciones en el gen ATM. [7]

Los inhibidores de ATR/Chk1 pueden mejorar el efecto de los entrecruzadores de ADN, que a menudo se usan en la quimioterapia contra el cáncer. Los primeros ensayos clínicos con inhibidores de ATR los iniciaron en 2014 dos empresas farmacéuticas: AstraZeneca (para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, la leucemia prolinfocítica o el linfoma de células B) y Vertex Pharmaceuticals (para el tratamiento de tumores sólidos). [ocho]

Interacciones

ATR interactúa con:

Notas

  1. ↑ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL Clonación de ADNc y mapeo de genes de una proteína candidata de punto de control del ciclo celular humano  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista  . - 1996. - Abril ( vol. 93 , núm. 7 ). - Pág. 2850-2855 . -doi : 10.1073/ pnas.93.7.2850 . — PMID 8610130 .
  2. ↑ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G., Keegan KS, DeMaggio A., Ford JC, Hoekstra M., Carr AM El gen del punto de control Schizosaccharomyces pombe rad3  // EMBO  J. : diario. - 1996. - Diciembre ( vol. 15 , no. 23 ). - Pág. 6641-6651 . —PMID 8978690 .
  3. ↑ Sancar A., ​​​​Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Mecanismos moleculares de reparación del ADN de mamíferos y puntos de control de daños en el ADN   // Annu . Rvdo. Bioquímica : diario. - 2004. - vol. 73 , núm. 1 . - P. 39-85 . -doi : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073723 . — PMID 15189136 .
  4. ↑ Zou L., Elledge SJ Detección de daños en el ADN a través del reconocimiento ATRIP de complejos RPA-ssDNA  //  Ciencia: revista. - 2003. - junio ( vol. 300 , no. 5625 ). - P. 1542-1548 . -doi : 10.1126 / ciencia.1083430 . —PMID 12791985 .
  5. ↑ Brown EJ, Baltimore D. Funciones esenciales y prescindibles de ATR en la detención del ciclo celular y el mantenimiento del genoma  // Genes Dev  .  : diario. - 2003. - marzo ( vol. 17 , no. 5 ). - Pág. 615-628 . -doi : 10.1101/ gad.1067403 . — PMID 12629044 .
  6. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB El daño en el ADN activa ATM a través de la autofosforilación intermolecular y la disociación de dímeros  //  Nature: revista. - 2003. - enero ( vol. 421 , no. 6922 ). - Pág. 499-506 . -doi : 10.1038/ naturaleza01368 . —PMID 12556884 .
  7. ↑ O'Driscoll M., Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA Una mutación de empalme que afecta la expresión de la ataxia-telangiectasia y la proteína relacionada con Rad3 (ATR) da como resultado el síndrome de Seckel   // Nat . Gineta.  : diario. - 2003. - abril ( vol. 33 , n. 4 ). - Pág. 497-501 . -doi : 10.1038/ ng1129 . —PMID 12640452 .
  8. ↑ Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques SA, Koolmeister T., Helleday T. Estrategias químicas para el desarrollo de inhibidores de ATR  //  Expert Rev Mol Med. : diario. - 2014. - Mayo ( vol. 16 , no. e10 ). -doi : 10.1017/ erm.2014.10 . — PMID 24810715 .
  9. ↑ 1 2 3 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Especificidades de sustrato e identificación de sustratos putativos de miembros de la familia de quinasas ATM  //  J. Biol. química  : diario. - 1999. - Diciembre ( vol. 274 , no. 53 ). - Pág. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . —PMID 10608806 .
  10. ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Interacciones funcionales entre BRCA1 y el punto de control quinasa ATR durante el estrés genotóxico  // Genes Dev  .  : diario. - 2000. - Diciembre ( vol. 14 , no. 23 ). - Pág. 2989-3002 . -doi : 10.1101/ gad.851000 . — PMID 11114888 .
  11. ↑ Chen J. La proteína relacionada con la ataxia telangiectasia está involucrada en la fosforilación de BRCA1 luego del daño por ácido desoxirribonucleico  // Cancer Res  . : diario. - 2000. - Septiembre ( vol. 60 , no. 18 ). - Pág. 5037-5039 . —PMID 11016625 .
  12. ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutada (ATM) quinasa y ATM y la quinasa relacionada con Rad3 median la fosforilación de Brca1 en sitios distintos y superpuestos. Evaluación in vivo utilizando anticuerpos fosfoespecíficos  (inglés)  // J. Biol. química  : diario. - 2001. - mayo ( vol. 276 , n. 20 ). - Pág. 17276-17280 . -doi : 10.1074 / jbc.M011681200 . —PMID 11278964 .
  13. ↑ 1 2 Schmidt DR, Schreiber SL Asociación molecular entre ATR y dos componentes del complejo de remodelación y desacetilación de nucleosomas, HDAC2 y CHD4  //  Bioquímica: revista. - 1999. - noviembre ( vol. 38 , no. 44 ). - Pág. 14711-14717 . -doi : 10.1021/ bi991614n . —PMID 10545197 .
  14. ↑ Wang Y., Qin J. MSH2 y ATR forman un módulo de señalización y regulan dos ramas de la respuesta al daño de la metilación del ADN  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista  . - 2003. - Diciembre ( vol. 100 , no. 26 ). - Pág. 15387-15392 . - doi : 10.1073/pnas.2536810100 . — PMID 14657349 .
  15. ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK Los complejos BRCA1-BARD1 son necesarios para la fosforilación de p53Ser-15 y una detención de G1/S después del  daño del ADN inducido por radiación ionizante.)  // J. Biol. química  : diario. - 2004. - julio ( vol. 279 , n. 30 ). - Pág. 31251-31258 . -doi : 10.1074/ jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
  16. ↑ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR  / respuestasSe requiere la fosforilación de Rad17 humana mediada por ATM para las - 2001. - junio ( vol. 411 , no. 6840 ). - Pág. 969-974 . -doi : 10.1038/ 35082110 . — PMID 11418864 .
  17. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb une y regula la quinasa mTOR   // Curr . Biol.  : diario. - 2005. - Abril ( vol. 15 , no. 8 ). - Pág. 702-713 . -doi : 10.1016 / j.cub.2005.02.053 . —PMID 15854902 .

Literatura