Los receptores Eph son un grupo de receptores que pertenecen a la familia de los receptores de tirosina quinasa que se unen a las efrinas (Eph). Junto con los ligandos , están involucrados en los procesos responsables del desarrollo embrionario del organismo, por ejemplo, en la segmentación [1] , guía axonal [2] , migración celular . También están involucrados en procesos que ocurren en el organismo adulto, como la potenciación a largo plazo [3] , la angiogénesis [4] , la diferenciación de células madre y la formación de tumores cancerosos (si no funcionan correctamente) [5] . Tanto los receptores como los ligandos son proteínas de membrana e interactúan a través del contacto celular directo.
Los receptores Eph se descubrieron en 1987 en el curso de una investigación sobre la búsqueda de tirosina quinasas que pudieran desempeñar un papel en el desarrollo de tumores cancerosos. Recibieron su nombre en honor a las células de carcinoma hepatocelular que producen eritropoyetina (células de carcinoma epitocelular h productoras de eritropoyetina en inglés ) , de las cuales se aisló por primera vez el gen que codifica Eph [6] . Inicialmente, estos receptores transmembrana se consideraban "receptores huérfanos", es decir, sustancias que no tienen ligandos conocidos y realizan funciones desconocidas, y pasó algún tiempo antes de que se revelaran sus posibles funciones [7] .
Los receptores Eph se dividen en dos clases: EphA y EphB. El primero de ellos se une a la efrina-A adherida al ancla GPI , el segundo, a la efrina-B incrustada en la membrana [8] . La familia de receptores Eph incluye 16 proteínas (la lista se proporciona a continuación), de las cuales 14 funcionan en el cuerpo humano (EphA1-8 + EphA10 y EphB1-4 + EphB6) [9] . Los receptores se unen principalmente a su propia clase de efrinas, pero, por ejemplo, la efrina-B3 puede activar la EphA4 y la efrina-A5 puede activar la EphB2 [10] .
Lista de receptores Eph aislados de organismos animales:
El dominio extracelular del receptor consta de tres motivos: uno rico en cisteína y dos similares a la fibronectina tipo III. Es responsable de la unión de ligandos. La región intracelular consta de un dominio de tirosina quinasa, un motivo alfa estéril y un dominio de unión a PDZ [3] [11] . Es el responsable de la señalización.
A diferencia de otros receptores con actividad de tirosina quinasa, los receptores Eph pueden desencadenar una cascada de señalización no solo en su "propia" célula, sino también en la célula con efrina en su superficie (señal inversa). El papel de la señalización bidireccional aún no se comprende completamente, pero está claro que este modo único de señalización permite que Eph y su ligando tengan efectos opuestos en la supervivencia del cono de crecimiento [12] , y también provoca la separación de las poblaciones de ephrin. -células sintetizadoras y células sintetizadoras de receptores Eph [13] .
La segmentación es uno de los procesos clave de la embriogénesis , presente en la mayoría de los invertebrados y en todos los vertebrados, por lo que el cuerpo se divide en secciones funcionales. En el cerebro romboidal, este proceso está estrictamente definido, pero en el mesodermo paraxial ( somitas ), es constante, adaptativo y corregido a lo largo de todo el período de crecimiento del organismo. Aquí es donde se destacan los diferentes tipos de Eph y ephrins. Durante los experimentos, se encontró que la regulación de Eph juega un papel clave en la formación y el mantenimiento de los límites entre los segmentos [14] . Los estudios realizados en peces Danio rerio con expresión parcialmente desactivada de los genes que codifican Eph y su ligando mostraron que el cese de la síntesis de estas sustancias conduce a la formación de límites de segmento en los lugares equivocados y, en algunos casos, a la ausencia de estos límites. en total [15] .
A medida que se desarrolla el sistema nervioso, la estructuración de las conexiones nerviosas se lleva a cabo mediante moléculas guía que dirigen el axón de la célula nerviosa en crecimiento hacia el objetivo. El par ephrin/Eph regula la guía axonal, por lo general reduce el número de conos de crecimiento del axón y ahuyenta el axón migratorio de la zona de interacción receptor-ligando [12] [16] . Muy a menudo, Eph provoca la reabsorción del cono de crecimiento, mientras que efrin (durante el paso de una señal inversa), por el contrario, provoca su conservación [12] [17] .
Además de la guía axonal, los receptores Eph participan en la migración de las células de la cresta neural durante la gastrulación [18] . Así, en el desarrollo embrionario de ratones y pollos, este proceso está parcialmente regulado por los receptores EphB. Se han observado mecanismos similares en el cerebro romboidal humano. También están presentes en gusanos: en C. elegans , la desactivación del gen vab-1 , que codifica el receptor Eph, y vab-2 , que codifica la efrina correspondiente al receptor, provocó cambios en dos procesos de migración celular a nivel una vez [19] [20] .
Los receptores Eph juegan un papel importante en la angiogénesis y en general en los procesos de aparición y desarrollo del sistema circulatorio . Sin ellos, estos procesos se interrumpen. Lo más probable es que Eph contribuya a la destrucción de parte del endotelio de las vénulas y arteriolas y a la diferenciación de las células mesenquimales en pericitos , estimulando la formación de redes capilares,
La disposición de los vasos sanguíneos requiere la coordinación de las células endoteliales y las células mesenquimales accesorias, que ocurren en varias fases, para formar redes complejas sin las cuales no podría existir un sistema circulatorio funcional [21] . Las peculiaridades de Eph y sus ligandos los hacen prácticamente indispensables para tales tareas. En embriones de ratón, se observó la liberación de EphA1 en el mesodermo y las células preendocárdicas, que luego se diseminaron a la aorta dorsal, luego a la vena cefálica primaria, los vasos somitas y la vasculatura renal de las extremidades, lo que concuerda con un papel en la angiogénesis. También se han encontrado diferentes tipos de EphA en la pared interna de la aorta, los brotes de las arterias branquiales, la vena umbilical y el endocardio. [21] Se ha identificado la secreción complementaria de EphB2/ephrin-B4 en el endotelio arterial en desarrollo y EphB4 en el endotelio venoso [22] . Así, el par Eph/ephrin controla la separación de las células endoteliales arteriales y venosas y estimula la formación de redes capilares.