Actividad agonista interna

Actividad agonística interna o “ actividad intrínseca ”, “ actividad agonista ” ( actividad intrínseca , actividad agonista ), o “ eficacia del receptor ” ( eficacia del receptor ), “ eficacia en relación con el receptor ” ( eficacia en el receptor ), denominada brevemente “ eficiencia ” ( eficacia ) en el contexto de la farmacología  - un término que se refiere a una medida relativa (en comparación con un agonista endógeno  - un ligando de los mismos receptores) la capacidad de un complejo de un ligando (por ejemplo, un fármaco ) con un receptor para producir una respuesta fisiológica máxima .

La actividad agonística interna no debe confundirse con la constante de disociación (afinidad por el receptor de una sustancia ), que es una medida de la capacidad de un ligando para unirse a su diana molecular (en nuestro caso, un receptor celular). Además, la actividad agonista interna no debe confundirse con EC 50 , que es una medida de la potencia de una sustancia y es proporcional tanto a su actividad agonista intrínseca para un subtipo de receptor determinado como a su afinidad por ese mismo subtipo de receptor. Este uso del término 'potencia del receptor', 'potencia del receptor' (o simplemente 'potencia' en el contexto de la farmacología), y el término sinónimo 'actividad agonista intrínseca' fueron propuestos por primera vez por Stevenson en 1956 [1] para cuantificar una medida de si los diferentes agonistas difieren de un agonista endógeno fisiológico en su capacidad para producir el efecto fisiológico máximo incluso mientras ocupan la misma cantidad de receptores que el agonista endógeno (o incluso ocupan todos los receptores disponibles). Los agonistas altamente efectivos son capaces de producir un efecto fisiológico cercano al máximo (y prácticamente indistinguible de la eficiencia de un agonista endógeno, tomado como 100%) en un sistema receptor particular, incluso ocupando un porcentaje relativamente pequeño del número total de receptores disponibles. en este sistema Dichos agonistas se denominan "agonistas completos" ( full agonist ). Los superagonistas ( superagonista ) son capaces de producir un efecto fisiológico máximo que supera el efecto fisiológico máximo de un agonista endógeno. La existencia de superagonistas es un caso raramente observado en farmacología, ya que las proteínas receptoras en el curso de la evolución se "especializaron" precisamente en la interacción más efectiva con un agonista endógeno, y no con sustancias exógenas.

Los agonistas con menos actividad agonista intrínseca (en otras palabras, agonistas menos efectivos) son menos efectivos que un agonista endógeno para inducir una respuesta fisiológica máxima del sistema receptor, menos efectivos (menos probables) para estabilizar la configuración espacial del receptor en el receptor activado. estado. Por lo tanto, es posible que no puedan inducir una respuesta fisiológica máxima de la misma magnitud que un agonista endógeno (o cualquier otro agonista más eficaz), incluso con una ocupación total del 100 % de todos los receptores disponibles, ya que la probabilidad de transformación de un receptor unido a tal agonista de una configuración espacial inactiva a una activa puede no ser lo suficientemente alta como para causar la máxima respuesta fisiológica posible de este sistema receptor. Dado que la respuesta fisiológica máxima observada en dicho sistema puede ser menor que el máximo alcanzable bajo la influencia de un agonista endógeno, al menos en sistemas biológicos sin una reserva de receptores ("receptores de reserva"), algunos agonistas con baja actividad agonista interna (con eficiencia significativamente menor que el agonista endógeno) se denomina y define comúnmente como "agonistas parciales" o "agonistas parciales" ( agonista parcial ). [2]

Sin embargo, cuando se utilizan los términos "agonista total" y "agonista parcial (o parcial)" en la práctica, siempre debe tenerse en cuenta que estos términos son relativos y que no existe una línea claramente definida entre los llamados "agonistas completos". " y los llamados agonistas "parciales", y la clasificación de los agonistas en completos y parciales es bastante arbitraria. Incluso muchos agonistas parciales relativamente débiles pueden, en otro experimento o marco de referencia (por ejemplo, cuando se mide un parámetro diferente de la respuesta fisiológica a la estimulación agonista en el experimento) parecer y comportarse como agonistas completos o casi completos. Por ejemplo, esto puede ocurrir porque con un aumento en el número total de receptores disponibles y su número suficientemente grande (mayor que en el primer experimento, donde el agonista se consideró parcial), incluso un número relativamente pequeño de receptores activados al unirse a un Un agonista parcial débil puede ser suficiente para causar el efecto fisiológico máximo de todo el sistema receptor como un todo, aunque cada complejo agonista-receptor individual específico, tomado individualmente, muestre una eficiencia relativamente baja en la transmisión de señales y la activación de las vías de señalización intracelular .

Es importante comprender que en realidad hay relativamente pocos agonistas completos verdaderos (es decir, compuestos con actividad agonista intrínseca o potencia receptora exactamente igual al 100 % de la potencia agonista endógena) y también relativamente pocos antagonistas verdaderos "silenciosos" o "neutros". (es decir, compuestos con actividad agonista intrínseca o potencia receptora exactamente cero). Muchos compuestos comúnmente considerados como "agonistas completos" de ciertos receptores (tales como DOI , DOB ) deberían de hecho describirse con mayor precisión como agonistas parciales altamente potentes (es decir, alta actividad agonista interna). En la mayoría de los sistemas experimentales bioquímicos y fisiológicos, un agonista parcial con una eficacia (actividad agonista intrínseca) mayor que ~ 80-90 % (y en ocasiones incluso una actividad mayor que el 70 %) no puede o es prácticamente imposible distinguirse de un verdadero agonista completo ( con una actividad agonística interna igual al 100 %). De manera similar, muchas sustancias tradicionalmente consideradas como "antagonistas" (por ejemplo, el antagonista de los receptores opioides naloxona ) de hecho, en un examen más detallado, a menudo resultan ser agonistas parciales con muy baja eficacia (menos del 10-20%, lo que hace que es imposible distinguirlos de las drogas "silenciosas") ” o antagonistas “neutros” en la mayoría de los sistemas experimentales, donde una respuesta fisiológica inferior a ~ 10-20% es muy difícil de registrar y distinguir de cero), o resultan ser ser "agonistas inversos" (compuestos con actividad intrínseca negativa o eficiencia del receptor, entonces no solo "taponen silenciosamente" al receptor, sino que lo estabilizan en un estado inactivo y producen un efecto fisiológico opuesto al efecto de los agonistas).

Las sustancias tradicionalmente descritas como "agonistas parciales" generalmente tienden a exhibir actividad agonista intrínseca en el rango entre estas dos ocurrencias (es decir, entre 10-20% y 70-90%).

No es técnicamente posible distinguir entre un "agonista inverso" y un antagonista silencioso (neutro) en todos los sistemas fisiológicos experimentales, por lo tanto, muchas sustancias que antes se consideraban antagonistas silenciosos neutrales ahora se clasifican como agonistas inversos con aclaración de los datos. . En particular, estos son los antihistamínicos . Además, no en todos los sistemas fisiológicos experimentales es posible distinguir entre un "agonista completo" (con una eficacia igual al 100 %, o incluso, como se mencionó anteriormente, un agonista parcial con una alta actividad superior a ~ 80-90 %) y un "superagonista" (una sustancia capaz de producir una respuesta fisiológica más potente que el agonista fisiológico). De hecho, la mayoría de los modelos experimentales no están diseñados para detectar "superagonistas" (y, a menudo, no son adecuados para detectar "agonistas inversos") o no lo son.

Un caso especial de la presencia de actividad agonista interna es la llamada "actividad simpaticomimética intrínseca" de muchos β-bloqueantes . Debido a la presencia de actividad simpaticomimética interna, estos β-bloqueadores provocan menos broncoespasmo , bradicardia menos pronunciada , especialmente poco efecto sobre la frecuencia cardíaca en reposo (pero evitan la estimulación excesiva durante el ejercicio), dan menos vasoconstricción periférica (o incluso tienen propiedades vasodilatadoras ), tienen menos efecto sobre la tolerancia al ejercicio y el metabolismo tienen menos probabilidades de causar depresión en comparación con los β-bloqueadores que no tienen actividad simpaticomimética intrínseca (es decir, son "antagonistas neutrales" de los receptores β-adrenérgicos). Sin embargo, también son menos efectivos como agentes antiarrítmicos y antianginosos y menos efectivos para limitar la taquicardia durante el esfuerzo físico, la excitación, la ansiedad , el estrés , en comparación con los bloqueadores β que no tienen actividad simpaticomimética intrínseca.

Notas

1. ↑ Stephenson RP Una modificación de la teoría del receptor  //  Br J Pharmacol Chemother : diario. - 1956. - Diciembre ( vol. 11 , no. 4 ). - pág. 379-393 . -doi : 10.1111/ j.1476-5381.1956.tb00006.x . — PMID 13383117 .
2. ↑ Farmacología in vitro: curvas de concentración-respuesta . Guía de farmacología Glaxo Wellcome . Consultado el 11 de julio de 2009. Archivado desde el original el 26 de julio de 2019. (indefinido)

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