La lipogénesis es el proceso por el cual la acetil-CoA se convierte en ácidos grasos. Acetil-CoA es un paso intermedio en el metabolismo de azúcares simples como la glucosa . A través de la lipogénesis y la posterior síntesis de triglicéridos, el cuerpo almacena eficientemente energía en forma de grasas.
La lipogénesis incluye tanto el proceso de síntesis de ácidos grasos como la síntesis de triglicéridos (donde el ácido graso se esterifica a glicerol ) [1] . Los productos son secretados por el hígado como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Luego, las partículas de VLDL se absorben directamente en la sangre, donde maduran y funcionan para entregar lípidos endógenos a los tejidos periféricos.
La síntesis de ácidos grasos comienza con acetil-CoA y se desarrolla mediante la adición de unidades de dos carbonos. La síntesis se produce en el citoplasma de la célula, a diferencia de la oxidación, que se produce en la mitocondria . Muchas de las enzimas de síntesis de ácidos grasos forman un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa [2] . Los principales productores de ácidos grasos son el tejido adiposo y el hígado [3] .
La insulina es una hormona peptídica que es crítica en la regulación del metabolismo. La insulina es liberada por el páncreas cuando aumentan los niveles de azúcar en la sangre, y esto tiene muchos efectos que generalmente promueven la absorción y el almacenamiento de azúcares, incluida la lipogénesis.
La insulina estimula la lipogénesis principalmente mediante la activación de dos vías enzimáticas. La piruvato deshidrogenasa (PDH) convierte el piruvato en acetil-CoA . La acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte la acetil-CoA producida por la PDH en malonil-CoA . Malonyl-CoA proporciona los componentes básicos de dos carbonos que se utilizan para crear ácidos grasos más grandes.
La estimulación de la lipogénesis por insulina también se produce al estimular la captación de glucosa por el tejido adiposo. El aumento de la captación de glucosa puede ocurrir mediante el uso de transportadores de glucosa dirigidos a la membrana plasmática, o mediante la activación de enzimas lipogénicas y glucolíticas, mediante modificación covalente [4] .
Se ha descubierto que la insulina tiene un efecto a largo plazo sobre la expresión de genes lipogénicos. Se plantea la hipótesis de que este efecto ocurre a través del factor de transcripción SREBP-1, donde la asociación de insulina y SREBP-1 conduce a la expresión del gen de la glucoquinasa [5] .
Se plantea la hipótesis de que la interacción de la glucosa y la expresión de genes lipogénicos está impulsada por un aumento en la concentración de un metabolito de glucosa desconocido a través de la actividad de la glucocinasa.
Otra hormona, la leptina , también puede influir en la lipogénesis (a través de SREBP-1). Está involucrado en este proceso al limitar el almacenamiento de grasa al inhibir la absorción de glucosa e interferir con otras vías metabólicas de grasa. La inhibición de la lipogénesis se produce a través de la regulación a la baja de la expresión génica de ácidos grasos y triglicéridos [6] .
Al estimular la oxidación de ácidos grasos e inhibir la lipogénesis, se ha descubierto que la leptina controla la liberación de glucosa almacenada de los tejidos adiposos.
Otras hormonas que impiden la estimulación de la lipogénesis en las células grasas son las hormonas del crecimiento. Conducen a la pérdida de grasa pero estimulan la ganancia muscular [7] . Uno de los mecanismos propuestos de las hormonas del crecimiento es que estas hormonas afectan la señalización de la insulina, lo que reduce la sensibilidad a la insulina y, a su vez, regula la expresión de la sintasa de ácidos grasos [8] .
Otra sugerencia es que las hormonas de crecimiento tienen un mecanismo de fosforilación con STAT5A y STAT5B, factores de transcripción, que forman parte de la familia de transductores de señal y activadores de transcripción (STAT) [9] .
También hay evidencia de que la proteína estimulante de la acilación (ASP) promueve la agregación de triglicéridos en las células grasas [10] . Tal agregación de triglicéridos ocurre debido a un aumento en la producción de los propios triglicéridos [11] .
Se ha descubierto que los SREBP tienen efectos hormonales sobre la expresión de genes lipogénicos [12] .
SREBP-2 tiene un modo de acción bien definido para varios miembros de esta familia de transcripción. A niveles elevados de colesterol libre en la célula, la SREBP-2 se encuentra asociada al retículo endoplásmico como precursor inmaduro. Cuando los niveles de colesterol caen, SREBP-2 se escinde proteolíticamente, liberando el fragmento maduro para que pueda moverse hacia el núcleo y unirse al elemento de respuesta de esteroles en la región promotora de los genes diana. Luego, estos genes se activan para la transcripción.
Se ha demostrado que SREBP-2 promueve la expresión de genes implicados en el metabolismo del colesterol en células hepáticas. También se sabe que SREBP-1 desempeña un papel en la activación de genes asociados con la lipogénesis en el hígado. Los estudios han demostrado que la sobreexpresión de SREBP-1a o SREBP-1c en células hepáticas de ratón da como resultado la acumulación de triglicéridos hepáticos y niveles más altos de expresión de genes lipogénicos [13] .
La expresión de genes lipogénicos en el hígado a través de la glucosa y la insulina está controlada por SREBP-1 [14] .
El efecto de la glucosa y la insulina sobre el factor de transcripción puede ocurrir a través de varias vías. Existe evidencia de que la insulina promueve la expresión de ARNm de SREBP-1 en adipocitos [15] y hepatocitos [16] .
También se ha sugerido que la insulina aumenta la activación transcripcional de SREBP-1 a través de la fosforilación dependiente de MAP-quinasa independientemente de los cambios en los niveles de ARNm [17] .
Se ha demostrado que, junto con la insulina glucosa, aumenta la actividad de SREBP-1 y la expresión de ARNm [18] .
Desfosforilación de PDHLa insulina estimula la actividad de la piruvato deshidrogenasa fosfatasa. La fosfatasa elimina el fosfato de la piruvato deshidrogenasa, lo activa y permite que el piruvato se convierta en acetil-CoA. Este mecanismo conduce a un aumento en la tasa de catálisis de esta enzima, aumentando así el nivel de acetil-CoA. A su vez, el aumento de los niveles de acetil-CoA no solo aumenta la síntesis de grasa, sino que también afecta la síntesis de ácido cítrico.
Acetil-CoA carboxilasaLa insulina afecta a la ACC de forma similar a la PDH. Esto conduce a su desfosforilación a través de la activación de la fosfatasa PP2A, cuya actividad conduce a la activación de la enzima. El glucagón tiene un efecto antagónico y aumenta la fosforilación, la desactivación, lo que inhibe la ACC y ralentiza la síntesis de grasas.
El efecto de ACC afecta la tasa de conversión de acetil-CoA a malonil-CoA. Los niveles elevados de malonil-CoA cambian el equilibrio hacia una mayor biosíntesis de ácidos grasos. Los ácidos grasos de cadena larga son reguladores alostéricos negativos de ACC, por lo que cuando una célula tiene suficientes ácidos grasos de cadena larga, eventualmente inhibirán la actividad de ACC y detendrán la síntesis de ácidos grasos.
Las concentraciones de AMP y ATP de la célula funcionan como indicadores de la demanda de ATP de la célula. Cuando se agota ATP, hay un salto en la cantidad de 5'AMP. Este aumento activa la proteína quinasa activada por AMP, que fosforila ACC y, por lo tanto, inhibe la síntesis de grasa. Esto evita los mecanismos de almacenamiento de glucosa en momentos de bajos niveles de energía.
ACC también es activado por citrato. Cuando hay una gran cantidad de acetil-CoA en el citoplasma de las células para la síntesis de grasas, procede a un ritmo adecuado.
Nota. Los estudios muestran que el metabolismo de la glucosa (el metabolito específico aún no se ha determinado con precisión), además del efecto de la insulina en los genes de enzimas lipogénicas, puede inducir productos génicos para la piruvato quinasa hepática, la acetil-CoA carboxilasa y la sintasa de ácidos grasos. Estos genes son inducidos por los factores de transcripción ChREBP/Mlx a través de niveles elevados de glucosa en sangre [19] . La inducción de SREBP-1c por parte de la insulina también está implicada en el metabolismo del colesterol.
Los experimentos se llevaron a cabo para estudiar in vivo la especificidad general de los mecanismos implicados en la adición de colesterol y triglicéridos de quilomicrones durante la absorción de grasas en ratas.
Se administraron mezclas que contenían cantidades iguales de dos, tres o cuatro ácidos grasos marcados con C14 (ácidos palmítico, esteárico, oleico y linoleico) pero diferentes proporciones de ácidos grasos no marcados mediante intubación gástrica a ratas con conductos torácicos canulados. El lípido hila o quilomicrón así obtenido se cromatografió en columnas de ácido silícico para separar ésteres de colesterol y glicéridos (este último era 98,2% de triglicéridos).
Después de analizar la radiactividad total de cada clase de lípidos, se usó cromatografía de gas líquido para medir la masa total y la distribución de la masa y la radiactividad en los componentes individuales de ácidos grasos de cada fracción lipídica. Así, se calculó la radiactividad específica de cada ácido graso en cada fracción.
Los datos proporcionaron información cuantitativa sobre la especificidad relativa de la incorporación de cada ácido graso en cada clase de lípidos de quilomicrones y la medida relativa en la que cada ácido graso en cada fracción lipídica se diluyó con ácido graso endógeno. Excepto por una ligera discriminación contra el ácido esteárico, los procesos de captación de ácidos grasos y formación de triglicéridos de quilomicrones no muestran especificidad por un ácido graso sobre otro. Por el contrario, la formación de ésteres de colesterol de quilomicrones mostró una especificidad significativa por el ácido oleico en comparación con los otros tres ácidos grasos. Esta especificidad no se alteró significativamente al cambiar la composición de la comida de prueba, incluido el colesterol en la comida de prueba, o al alimentar al animal con una dieta alta en colesterol en las semanas previas al estudio. Se observó una dilución significativa de los ácidos grasos de la dieta con los ácidos grasos endógenos. En un experimento, el 43% de los ácidos grasos de triglicéridos de quilomicrones eran de origen endógeno. Relativamente más (54%) de ácidos grasos de ésteres de colesterol son de origen endógeno [20] .