Insulina
La versión actual de la página aún no ha sido revisada por colaboradores experimentados y puede diferir significativamente de la versión revisada el 2 de abril de 2022; las comprobaciones requieren 15 ediciones .La insulina [2] (del latín insula "isla") es una hormona de naturaleza proteica , formada en las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas . Tiene un efecto multifacético sobre el metabolismo en casi todos los tejidos. La acción principal de la insulina es la regulación del metabolismo de los carbohidratos , en particular, la utilización de la glucosa en el cuerpo. Es considerada la hormona más estudiada (más de 300 mil citas en PubMed ) [3] .
La insulina aumenta la permeabilidad de las membranas plasmáticas para la glucosa y otros macronutrientes , activa las enzimas clave de la glucólisis , estimula la formación de glucógeno a partir de la glucosa en el hígado y los músculos , mejora la síntesis de grasas y proteínas . Además, la insulina inhibe la actividad de las enzimas que descomponen el glucógeno y las grasas, es decir, además del efecto anabólico , la insulina también tiene un efecto anti - catabólico .
La alteración de la secreción de insulina debido a la destrucción de las células beta (deficiencia absoluta de insulina) es un vínculo clave en la patogenia de la diabetes mellitus tipo 1 . La violación de la acción de la insulina en las células (deficiencia relativa de insulina) juega un papel importante en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 .
Edificio
La molécula de insulina está formada por dos cadenas polipeptídicas que contienen 51 residuos de aminoácidos: la cadena A consta de 21 residuos de aminoácidos, la cadena B está formada por 30 residuos de aminoácidos. Las cadenas polipeptídicas están conectadas por dos puentes disulfuro a través de residuos de cisteína , el tercer enlace disulfuro se encuentra en la cadena A.
La estructura primaria de la insulina en diferentes especies varía algo, al igual que su importancia en la regulación del metabolismo de los carbohidratos . La más cercana a la humana es la insulina porcina , que se diferencia de ella por un solo residuo de aminoácido: la alanina se ubica en la posición 30 de la cadena B de la insulina porcina , y la treonina se encuentra en la insulina humana ; la insulina bovina se distingue por tres residuos de aminoácidos.
Descubrimiento y exploración
Primeras investigaciones
En 1869 en Berlín, el estudiante de medicina de 22 años Paul Langerhans , al estudiar la estructura del páncreas con un nuevo microscopio , llamó la atención sobre células previamente desconocidas que formaban grupos que estaban distribuidos uniformemente por toda la glándula. El propósito de estos "pequeños grupos de células", más tarde conocidos como " islotes de Langerhans ", no estaba claro, pero más tarde Eduard Lagus demostró que forman un secreto que juega un papel en la regulación de la digestión.
En 1889, el fisiólogo alemán Oskar Minkowski , para demostrar que la importancia del páncreas en la digestión es descabellada, montó un experimento en el que extrajo la glándula de un perro sano. Unos días después del inicio del experimento, el asistente de Minkowski, que estaba monitoreando a los animales de laboratorio, notó una gran cantidad de moscas que acudían a la orina del perro experimental. Después de examinar la orina, descubrió que el perro excretaba azúcar en la orina . Esta fue la primera observación que permitió vincular el trabajo del páncreas y la diabetes mellitus .
Las obras de Sobolev
En 1900, L. V. Sobolev (1876-1919) descubrió experimentalmente que después de la ligadura de los conductos pancreáticos, el tejido glandular se atrofia y los islotes de Langerhans permanecen [4] . Los experimentos se llevaron a cabo en el laboratorio de IP Pavlov . Dado que se conserva la actividad de las células de los islotes, no se produce diabetes. Estos resultados, junto con el hecho bien conocido de cambios en los islotes en pacientes con diabetes, permitieron a Sobolev concluir que los islotes de Langerhans son necesarios para la regulación del metabolismo de los carbohidratos. Además, Sobolev sugirió utilizar la glándula de animales recién nacidos, en los que los islotes están bien desarrollados en relación con el aparato digestivo, para aislar una sustancia que tiene un efecto antidiabético. Los métodos para aislar la sustancia hormonal activa del páncreas, propuestos y publicados por Sobolev, fueron utilizados en 1921 por Banting y Best en Canadá sin referencia a Sobolev [4] .
Intentos de aislar una sustancia antidiabética
En 1901, se dio el siguiente paso importante: Eugene Opie demostró que " La diabetes mellitus ... se debe a la destrucción de los islotes del páncreas, y ocurre solo cuando estos órganos están parcial o totalmente destruidos". . El vínculo entre la diabetes mellitus y el páncreas se conocía antes, pero antes de eso no estaba claro que la diabetes estuviera asociada con los islotes.
Durante las próximas dos décadas, se hicieron varios intentos para aislar la secreción de los islotes como un fármaco potencial. En 1906 , Zweltzer logró cierto éxito al reducir los niveles de glucosa en sangre de perros experimentales con extracto pancreático, pero no pudo continuar con su trabajo. Scott (EL Scott) entre 1911 y 1912 en la Universidad de Chicago usó un extracto acuoso del páncreas y notó "cierta reducción en la glucosuria", pero no pudo convencer a su supervisor de la importancia de su investigación, y estos experimentos pronto se suspendieron. . El mismo efecto fue demostrado Israel Kleiner en el " Instituto Rockefeller para la Investigación Médica " en 1919, pero su trabajo fue interrumpido por el estallido de la Primera Guerra Mundial y no pudo completarlo. El trabajo completado después de los experimentos en Francia en 1921 fue publicado por el profesor de fisiología de la Escuela de Medicina y Farmacología de Bucarest Nicolae Paulesco , y en Rumania se le considera el descubridor de la insulina.
Aislamiento de insulina por Banting y Best
Sin embargo, el aislamiento práctico de la insulina pertenece a un grupo de científicos de la Universidad de Toronto . Frederick Banting conocía el trabajo de Sobolev e implementó las ideas de Sobolev en la práctica, pero no se refirió a ellas [4] . De sus notas: “Vendar el conducto pancreático del perro . Deje al perro hasta que se destruyan los acinos y solo queden los islotes. Intenta aislar el secreto interno y actuar sobre la glucosuria..."
En Toronto, Banting se reunió con J. McLeod y le presentó sus ideas con la esperanza de conseguir su apoyo y obtener el equipo necesario para el trabajo. Al principio, la idea de Banting le pareció al profesor absurda e incluso ridícula. Pero el joven científico logró convencer a McLeod para que apoyara el proyecto. Y en el verano de 1921, le proporcionó a Banting un laboratorio universitario y un asistente, Charles Best , de 22 años , y también le dio 10 perros. Su método consistía en que se apretaba una ligadura alrededor del conducto excretor del páncreas, impidiendo la salida del jugo pancreático de la glándula , y unas semanas más tarde, cuando morían las células exocrinas, quedaban vivos miles de islotes, de los que se extraían logró aislar una proteína que redujo significativamente los niveles de azúcar en la sangre de perros con páncreas extirpado. Al principio se llamaba "ayletin".
Al regresar de Europa, McLeod apreció la importancia de todo el trabajo realizado por su subordinado, pero para estar completamente seguro de la efectividad del método, el profesor exigió que el experimento se hiciera nuevamente en su presencia. Y después de unas semanas quedó claro que el segundo intento también fue exitoso. Sin embargo, el aislamiento y la purificación de "ayletin" del páncreas de los perros fue una tarea extremadamente laboriosa y laboriosa. Banting decidió intentar utilizar como fuente el páncreas de terneros fetales, en el que aún no se producen enzimas digestivas , pero sí se sintetiza una cantidad suficiente de insulina. Esto facilitó mucho el trabajo. Una vez resuelto el problema de la fuente de insulina, el siguiente gran desafío fue la purificación de proteínas. Para resolverlo, en diciembre de 1921, MacLeod reclutó al brillante bioquímico James Collip., quien finalmente logró desarrollar un método efectivo para purificar la insulina.
El 11 de enero de 1922 , después de muchas pruebas exitosas con perros, Leonard Thompson, de 14 años, diabético, recibió la primera inyección de insulina. Sin embargo, la primera experiencia con la insulina no tuvo éxito. El extracto no estaba lo suficientemente purificado, y esto condujo al desarrollo de alergias, por lo que se suspendieron las inyecciones de insulina. Durante los siguientes 12 días, Collip trabajó duro en el laboratorio para mejorar el extracto. Y el 23 de enero, Leonard recibió una segunda dosis de insulina. Esta vez el éxito fue total, no solo no hubo efectos secundarios evidentes, sino que la diabetes del paciente dejó de progresar. Sin embargo, más tarde Banting y Best no trabajaron con Collip y pronto rompieron con él.
Se requirieron grandes cantidades de insulina pura. Y antes de que se encontrara un método efectivo para la producción industrial rápida de insulina, se hizo mucho trabajo. La amistad de Banting con Eli Lilly jugó un papel importante en esto., copropietario de una de las compañías farmacéuticas más grandes del mundo, Eli Lilly and Company .
Por este descubrimiento revolucionario, McLeod y Banting recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923 . Al principio, Banting estaba muy indignado porque su asistente Best no fue presentado para el premio con él, y al principio incluso rechazó el dinero de manera desafiante, pero luego, de todos modos, accedió a aceptar el premio y compartió solemnemente su parte con Best [5] . McLeod hizo lo mismo, compartiendo su premio con Collip. . La patente de la insulina se vendió a la Universidad de Toronto por un dólar. La producción comercial industrial de insulinas bajo la marca Iletin fue iniciada en 1923 por la compañía farmacéutica Eli Lilly and Company [6] .
Descifrando la estructura
El mérito de determinar la secuencia exacta de aminoácidos que forman la molécula de insulina (la llamada estructura primaria) pertenece al biólogo molecular británico Frederick Sanger . La insulina fue la primera proteína en tener su estructura primaria completamente determinada en 1954 . Por su trabajo, fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 1958. Y una década después, Dorothy Crowfoot-Hodgkin , utilizando el método de difracción de rayos X , determinó la estructura espacial de la molécula de insulina. Su trabajo también ha sido galardonado con el Premio Nobel.
Síntesis
La primera síntesis artificial de insulina a principios de la década de 1960 fue realizada casi simultáneamente por Panagiotis Katsoyanis en la Universidad de Pittsburgh y Helmut Zahn en la RVTU Aachen [7] [8] . La primera insulina humana modificada genéticamente fue obtenida en 1978 por Arthur Riggs y Keiichi Itakura en el Instituto de Investigación Beckman con la participación de Herbert Boyer de Genentech utilizando tecnología de ADN recombinante (ADNr). También desarrollaron las primeras preparaciones comerciales de dicha insulina: la insulina Beckman. Research Institute en 1980 [9] y Genentech en 1982 (con la marca Humulin) [10] . La insulina recombinante es producida por la levadura de panadería y E. coli [11] .
La insulina porcina y de otros animales se convierte en insulina humana mediante métodos semisintéticos, pero la tecnología microbiológica es más prometedora y líder, ya que es más productiva y eficiente [9] .
Educación y secreción
El principal estímulo para la síntesis y liberación de insulina es un aumento en la concentración de glucosa en la sangre.
Síntesis en la célula
La síntesis y liberación de insulina es un proceso complejo que incluye varios pasos. Inicialmente, se forma un precursor hormonal inactivo que, después de una serie de transformaciones químicas, se convierte en una forma activa durante la maduración. La insulina se produce durante todo el día, no solo durante la noche.
El gen que codifica la estructura primaria del precursor de la insulina se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 .
En los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso, se sintetiza un péptido precursor, el llamado. preproinsulina. Es una cadena polipeptídica construida a partir de 110 residuos de aminoácidos e incluye: péptido L, péptido B, péptido C y péptido A ubicados secuencialmente.
Casi inmediatamente después de la síntesis en el RE, se escinde de esta molécula un péptido señal (L), una secuencia de 24 aminoácidos que son necesarios para el paso de la molécula sintetizada a través de la membrana lipídica hidrófoba del RE. Se forma la proinsulina , que se transporta al complejo de Golgi , luego en los tanques de los cuales se produce la llamada maduración de la insulina.
La maduración es la etapa más larga de la formación de insulina. En el proceso de maduración, el péptido C , un fragmento de 31 aminoácidos que conecta la cadena B y la cadena A, se separa de la molécula de proinsulina con la ayuda de endopeptidasas específicas . Es decir, la molécula de proinsulina se divide en insulina y un residuo peptídico biológicamente inerte.
En gránulos secretores, la insulina se combina con iones de zinc para formar agregados hexámeros cristalinos.
Secreción
Las células beta de los islotes de Langerhans son sensibles a los cambios en los niveles de glucosa en sangre; su liberación de insulina en respuesta a un aumento en la concentración de glucosa se realiza de acuerdo con el siguiente mecanismo:
- La glucosa se transporta libremente a las células beta mediante una proteína transportadora especial GluT 2 .
- En la célula, la glucosa se somete a glucólisis y se oxida aún más en el ciclo respiratorio para formar ATP ; La intensidad de la síntesis de ATP depende del nivel de glucosa en la sangre.
- ATP regula el cierre de los canales de iones de potasio, lo que lleva a la despolarización de la membrana.
- La despolarización provoca la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje, lo que conduce a una corriente de calcio en la célula.
- Un aumento en el nivel de calcio en la célula activa la fosfolipasa C , que escinde uno de los fosfolípidos de la membrana, el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato , en inositol-1,4,5-trifosfato y diacilglicerato.
- El trifosfato de inositol se une a las proteínas del receptor ER. Esto conduce a la liberación de calcio intracelular unido y un fuerte aumento en su concentración.
- Un aumento significativo en la concentración de iones de calcio en la célula conduce a la liberación de insulina presintetizada almacenada en gránulos secretores.
En los gránulos secretores maduros, además de la insulina y el péptido C, hay iones de zinc, amilina y pequeñas cantidades de proinsulina y formas intermedias.
La liberación de insulina de la célula se produce por exocitosis : un gránulo secretor maduro se acerca a la membrana plasmática y se fusiona con ella, y el contenido del gránulo se extrae de la célula. Un cambio en las propiedades físicas del medio conduce a la eliminación del zinc y la descomposición de la insulina inactiva cristalina en moléculas individuales que tienen actividad biológica.
Reglamento
El principal estimulador de la liberación de insulina es un aumento en los niveles de glucosa en sangre. Además, durante las comidas se estimula la formación de insulina y su liberación, y no solo glucosa o hidratos de carbono. La secreción de insulina se ve potenciada por los aminoácidos , especialmente la leucina y la arginina , algunas hormonas del sistema gastroenteropancreático : colecistoquinina , glucagón, GIP , GLP-1 , ACTH , estrógenos , derivados de sulfonilureas . Además, la secreción de insulina se ve potenciada por un aumento en el nivel de potasio o calcio , ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo.
Las células beta también están influenciadas por el sistema nervioso autónomo :
- La parte parasimpática (terminaciones colinérgicas del nervio vago ) estimula la liberación de insulina;
- La parte simpática (activación de los adrenorreceptores α 2 ) suprime la liberación de insulina.
La síntesis de insulina es reestimulada por la glucosa y las señales nerviosas colinérgicas.
Acción
De una forma u otra, la insulina afecta todos los tipos de metabolismo en todo el cuerpo. Sin embargo, en primer lugar, la acción de la insulina se refiere al metabolismo de los carbohidratos. El principal efecto de la insulina sobre el metabolismo de los carbohidratos está asociado con un mayor transporte de glucosa a través de las membranas celulares. La activación del receptor de insulina desencadena un mecanismo intracelular que afecta directamente la entrada de glucosa en la célula al regular la cantidad y la función de las proteínas de membrana que transportan la glucosa al interior de la célula.
En gran medida, el transporte de glucosa en dos tipos de tejidos depende de la insulina: tejido muscular (miocitos) y tejido adiposo (adipocitos), así se llama. tejidos insulinodependientes. Componiendo en conjunto casi 2/3 de toda la masa celular del cuerpo humano, realizan funciones tan importantes en el organismo como el movimiento, la respiración , la circulación sanguínea , etc., almacenan la energía liberada de los alimentos.
Mecanismo
Al igual que otras hormonas, la insulina lleva a cabo su acción a través de una proteína receptora .
El receptor de insulina es una proteína de membrana celular integral compleja construida a partir de dos subunidades (a y b), cada una de las cuales está formada por dos cadenas polipeptídicas.
La insulina se une con alta especificidad y es reconocida por la subunidad α del receptor, que cambia su conformación cuando se une la hormona. Esto conduce a la aparición de actividad tirosina quinasa en la subunidad b, que desencadena una cadena ramificada de reacciones de activación enzimática que comienza con la autofosforilación del receptor.
Todo el complejo de consecuencias bioquímicas de la interacción entre la insulina y el receptor aún no está del todo claro, sin embargo, se sabe que en la etapa intermedia ocurre la formación de mensajeros secundarios : diacilgliceroles e inositol trifosfato , uno de cuyos efectos es la activación de la enzima - proteína quinasa C , con una acción fosforilante (y activadora) sobre las enzimas y los cambios asociados en el metabolismo intracelular.
El aumento de la captación de glucosa en células con transportador de glucosa tipo 4 GLUT4 ( miocitos de tejido muscular y adipocitos de tejido adiposo) se asocia con el efecto activador de los mediadores de insulina en la incorporación de vesículas citoplasmáticas en la membrana celular que contiene la proteína transportadora de glucosa GLUT4 () [ 12] .
En aquellas células donde no lo hay (por ejemplo, los hepatocitos del hígado), funcionan otros mecanismos [12] .
- La insulina inhibe la enzima glucógeno fosforilasa , que descompone el glucógeno. Como resultado, aumenta el contenido de glucógeno en el hígado y los músculos [12] .
- La insulina activa las enzimas de la glucólisis , lo que acelera la descomposición de la glucosa en acetil-coenzima A , a partir de la cual se sintetizan los ácidos grasos [12] .
- La insulina inactiva las enzimas de la gluconeogénesis , lo que ralentiza la síntesis de glucosa a partir de proteínas y aminoácidos [12] .
- La insulina activa la acetil-CoA carboxilasa y, por lo tanto, estimula la formación de malonil coenzima A (precursor de ácidos grasos) [12] .
- La insulina inhibe la actividad de la lipasa , la descomposición de los triglicéridos se ralentiza y su concentración aumenta debido a la síntesis a partir de ácidos grasos [12] .
Efectos fisiológicos
La insulina tiene un efecto complejo y multifacético sobre el metabolismo y la energía. Muchos de los efectos de la insulina se realizan a través de su capacidad para actuar sobre la actividad de varias enzimas.
La insulina es la principal hormona que reduce la glucosa en sangre (los niveles de glucosa también se reducen por los andrógenos , que son secretados por la zona reticular de la corteza suprarrenal), esto se realiza a través de:
- aumento de la absorción de glucosa y otras sustancias por parte de las células;
- activación de enzimas clave de la glucólisis;
- un aumento en la intensidad de la síntesis de glucógeno : la insulina aumenta el almacenamiento de glucosa en las células hepáticas y musculares al polimerizarla en glucógeno;
- disminución en la intensidad de la gluconeogénesis : disminuye la formación de glucosa en el hígado a partir de diversas sustancias
Efectos anabólicos:
- mejora la absorción celular de aminoácidos (especialmente leucina y valina );
- mejora el transporte de iones de potasio al interior de la célula, así como iones de magnesio e iones de fosfato;
- mejora la replicación del ADN y la biosíntesis de proteínas;
- potencia la síntesis de ácidos grasos y su posterior esterificación : en el tejido adiposo y en el hígado, la insulina promueve la conversión de la glucosa en triglicéridos ; con falta de insulina, ocurre lo contrario: la movilización de grasas.
Efectos anticatabólicos:
- inhibe la hidrólisis de proteínas - reduce la degradación de proteínas;
- reduce la lipólisis - reduce el flujo de ácidos grasos en la sangre.
Distancia al suelo
La eliminación de la insulina del torrente sanguíneo se lleva a cabo principalmente por el hígado y los riñones .
Depuración en el hígado
Al pasar por el sistema portal del hígado, hasta el 60% de la insulina secretada por el páncreas normalmente se une y se destruye , otro 35-40% se elimina por los riñones (sin embargo, en el caso de la administración de insulina exógena en la diabetes mellitus, una mayor carga recae sobre los riñones porque la insulina parenteral no pasa por la vena porta). Cuando la insulina ingresa a los hepatocitos, primero se expone a la enzima insulinasa , que destruye los puentes disulfuro entre las cadenas A y B de la molécula de insulina, luego de lo cual los restos de la molécula se degradan a aminoácidos.
Depuración renal
La insulina tiene un peso molecular de 5808 Da y, por lo tanto, ingresa libremente a la cápsula Bowman-Shumlyansky a través del glomérulo . Desde la luz del túbulo, el transportador extrae la insulina, luego de lo cual ingresa a los lisosomas del epitelio tubular y se descompone en aminoácidos.
Eliminación de tejidos
Una determinada fracción (insignificante) de insulina se destruye a nivel de los tejidos diana: después de la inducción de las vías de señalización, el complejo insulina + receptor se sumerge en el citosol y sufre proteólisis en los lisosomas (solo se degrada el residuo de insulina y se libera el el receptor es transportado de regreso a la membrana y reintegrado en ella).
Regulación de los niveles de glucosa en sangre
Mantener la concentración óptima de glucosa en la sangre es el resultado de muchos factores, una combinación del trabajo coordinado de muchos sistemas del cuerpo. El papel principal en el mantenimiento de un equilibrio dinámico entre los procesos de formación y utilización de glucosa pertenece a la regulación hormonal.
En promedio, el nivel de glucosa en la sangre de una persona sana, según la prescripción de comer alimentos, varía de 2,7 a 8,3 (la norma con el estómago vacío es de 3,5 a 5,5) mmol / l , sin embargo, inmediatamente después de comer, la concentración aumenta bruscamente durante un breve período de tiempo.
Dos grupos de hormonas afectan la concentración de glucosa en la sangre de manera opuesta:
- la única hormona hipoglucemiante es la insulina;
- hormonas hiperglucémicas ( glucagón , hormona del crecimiento y hormonas suprarrenales ) que aumentan la glucosa en sangre.
Cuando los niveles de glucosa caen por debajo de los niveles fisiológicos normales, la secreción de insulina de las células beta disminuye, pero normalmente nunca se detiene. Si el nivel de glucosa desciende a un nivel peligroso, se liberan las hormonas llamadas contrainsulinas (hiperglucémicas) (las más famosas son los glucocorticoides y el glucagón , un producto de secreción de las células alfa de los islotes pancreáticos ), que provocan la liberación de glucosa a la sangre. La adrenalina y otras hormonas del estrés inhiben fuertemente la liberación de insulina en la sangre.
La precisión y eficiencia de este complejo mecanismo es una condición indispensable para el funcionamiento normal de todo el organismo y la salud. La glucemia elevada prolongada ( hiperglucemia ) es el síntoma principal y la esencia patogénica de la diabetes mellitus. La hipoglucemia , una disminución de la glucosa en sangre, a menudo tiene consecuencias aún más graves. Por lo tanto, una caída extrema en los niveles de glucosa puede estar cargada con el desarrollo de un coma hipoglucémico y la muerte.
Hiperglucemia
La hiperglucemia es un aumento en los niveles de azúcar en la sangre.
En un estado de hiperglucemia, aumenta el suministro de glucosa tanto al hígado como a los tejidos periféricos. Tan pronto como el nivel de glucosa supera un cierto umbral, el páncreas comienza a producir insulina.
Hipoglucemia
La hipoglucemia es una condición patológica caracterizada por una disminución de los niveles de glucosa en sangre periférica por debajo de lo normal (< 3,3 mmol/l evaluados en sangre entera capilar; < 3,9 mmol/l en plasma venoso). Se desarrolla como resultado de una sobredosis de medicamentos hipoglucemiantes o una secreción excesiva de insulina en el cuerpo. La hipoglucemia grave puede conducir al desarrollo de un coma hipoglucémico y causar la muerte.
Enfermedades asociadas a la acción de la insulina
- Un insulinoma es un tumor benigno de las células beta del páncreas que produce cantidades excesivas de insulina. El cuadro clínico se caracteriza por estados hipoglucémicos episódicos.
- El shock insulínico es un síntoma complejo que se desarrolla cuando se administra una dosis excesiva de insulina una vez. La descripción más completa se puede encontrar en los libros de texto de psiquiatría, ya que los choques de insulina se usaban para tratar la esquizofrenia .
- El síndrome de sobredosis crónica de insulina (síndrome de Somoji) es un complejo de síntomas que se desarrolla con la administración excesiva y prolongada de preparaciones de insulina.
Preparados de insulina
El 11 de enero de 1922, F. Banting y C. Best administraron la primera inyección de insulina purificada a un adolescente, Leonard Thompson, que sufría de diabetes. Los sorprendentes resultados clínicos con el extracto de Collip obtenidos por Banting y Best fueron la confirmación final: se ha desarrollado un agente estandarizado, seguro y efectivo, adecuado para la producción en grandes volúmenes. [13] El uso generalizado de insulina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus ha estimulado la creación de muchos medicamentos que aseguran la liberación de la hormona en la sangre a diferentes velocidades. A continuación se describen las características de algunos de estos fármacos. Aunque los desarrolladores de fármacos esperaban que en la combinación adecuada estos fármacos satisficieran plenamente las necesidades de cada paciente, esta esperanza no siempre se justifica [14] .
Clasificación
- monoespecie (una sola especie): incluye un extracto del páncreas de animales de una sola especie, por ejemplo, cerdos
- combinados: consisten en extractos del páncreas de animales de diferentes especies, por ejemplo, cerdos y toros. Hoy en día, este tipo de insulina ya no se usa.
- humano
- Cerdo: se diferencia del humano en un aminoácido: en la trigésima posición de la cadena B, en lugar del aminoácido treonina, está contenida la alanina (B30-Ala)
- ganado - se diferencia en tres aminoácidos
- ballena - difiere en más de tres aminoácidos
- tradicional: se extraen con etanol ácido y, durante el proceso de purificación, se filtran, salan y cristalizan muchas veces (el método no permite purificar el medicamento de las impurezas de otras hormonas contenidas en el páncreas)
- monopico (MP): después de la purificación tradicional, se filtran en un gel (durante la cromatografía en gel, forman solo un "pico": el contenido de las impurezas anteriores no es más de 1⋅10 −3
- monocomponente (MC) - se someten a una purificación aún más profunda utilizando un tamiz molecular y una cromatografía de intercambio iónico en DEAE-celulosa, lo que permite alcanzar una pureza del 99 % (1⋅10 -6 )
- acción corta (un componente);
- Acción prolongada (generalmente combinada):
- duración promedio;
- acción larga;
- Acción súper larga.
- acción ultracorta: imita la secreción prandial (bolo) de insulina;
- basal (sin pico) de acción prolongada: debido a la liberación gradual del depósito subcutáneo, le permiten imitar la secreción basal (de fondo) de insulina en el cuerpo (ocurre constantemente en pequeñas cantidades para nivelar la acción contrainsular de otras hormonas ).
Preparados comerciales de insulina
Hasta la década del 2000, la concentración de insulina en los preparados comerciales era de 40 UI/ml. Con el tiempo, la concentración se aumentó a 100 U/ml (para reducir el volumen de inyección en 2,5 veces). Las preparaciones comerciales modernas de insulina contienen 100 UI/ml, pero es mejor verificar esto examinando la etiqueta (un error de 2,5 veces puede ser fatal) [15] [16] .
Insulina simple o cristalina
Las primeras drogas producidas artificialmente. Se presentan preparaciones modernas altamente purificadas, incluidas las semisintéticas absolutamente idénticas a la insulina humana.
Perfil de acción:
- inicio - 15-20 minutos después de la inyección subcutánea,
- "pico" (período de acción máxima) - 1.5-3 horas,
- la duración total de la acción - 6-8 horas.
Nombres de las drogas:
- Actrapid MP - porcino, monopico
- Actrapid MC - porcino, monocomponente
- Actrapid HM : humano, monocomponente, semisintético (modificado genéticamente)
- Humulin Regular : humano, monocomponente, semisintético (modificado genéticamente)
- Insuman Rapid HM : humano, monocomponente, semisintético (diseñado genéticamente)
De acción intermedia o grupo de surfen-insulinas
Grupo muy especial de preparados de insulina porcina con pH ácido (prolongado con clorhidrato de aminoquinacarbamida). El fármaco se administró tres veces al día con un intervalo de 8 horas. Posteriormente, las insulinas "ácidas" fueron criticadas y perseguidas (se suspendió la producción), fueron reemplazadas por medicamentos modernos de acción corta y prolongada.
Perfil de acción:
- inicio - 1-1.5 horas después de la inyección subcutánea,
- "pico" (período de acción máxima) - 3-6 horas,
- la duración total de la acción - 10-12 horas.
Nombres de las drogas:
- Insulina B : conocida como insulina de Berlín (producida en la RDA), descontinuada.
- Monosurfinsulina [17] - producido en la URSS, descontinuado.
Insulinas NPH de acción prolongada
Un grupo de insulinas NPH, que lleva el nombre del autor "Neutral protamine Hagedorn", también conocido como PCI (protamine-zinc-insulina) en la literatura científica en ruso de la época de la URSS. Puedes conocer el nombre anterior "Isophane". La insulina NPH se obtiene añadiendo proteína protamina (0,4 mg/100 U), zinc (0,016-0,04 mg/100 U) y tampón fosfato a una solución de insulina cristalina (corta) para mantener un pH de 7,2. Primer intento de imitar la secreción de insulina basal (constante). Se suponía que dos inyecciones de insulina de acción corta compensarían el aumento de los niveles de azúcar en la sangre después del desayuno y la cena, y una sola inyección de NPH proporcionaría la secreción basal y compensaría el aumento del azúcar en la sangre a la hora del almuerzo. El medicamento no resultó ser diario (como dijeron los fabricantes al principio). Pero cualquier desventaja se puede convertir en una ventaja: las empresas prepararon mezclas preparadas (ver más abajo) y recomendaron inyectarse insulina dos veces al día en lugar de un régimen intensivo de 4 a 5 inyecciones por día (ver Terapia con insulina).
Perfil de acción:
- inicio - 2-4 horas después de la inyección subcutánea,
- "pico" (período de acción máxima) - 6-10 horas,
- la duración total de la acción es de 16 a 18 horas (originalmente se indicaba 24 horas).
Nombres de las drogas:
- Protaphane MP - porcino, monopico
- Protaphane MC - porcino, monocomponente
- Protaphane HM - humano, monocomponente, semisintético (modificado genéticamente)
- Humulina NPH : humana, monocomponente, semisintética (modificada genéticamente)
- Insuman Basal : humano, monocomponente, semisintético (modificado genéticamente)
Premezclas fijas de insulina de acción corta y preparaciones de NPH
Los fabricantes de insulina crearon mezclas listas para usar (estables) de preparaciones de insulina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus en el modo de dos inyecciones por día (en lugar de 4-5). Sin embargo, no son adecuados para todos los pacientes; la confirmación indirecta de esto es la presencia de varias variantes de mezclas dentro del mismo fabricante y la ausencia casi total de medicamentos en este grupo en el mercado farmacéutico .
Perfil de acción: depende de la composición de la mezcla: cuanto mayor sea el porcentaje ("corto") de insulina, más fuerte y más corta será la acción de la mezcla y viceversa. En la práctica, solo la mezcla 30/70 ha "echado raíces", ya que esta proporción es la que menos probabilidades tiene de provocar hipoglucemia/hiperglucemia.
Nombres de las drogas:
- Humulin M3 - Humulin Regular - 30% / Humulin NPH - 70%
- Humulina M1
- Humulina M2
- Mixtard HM
- peine Insuman
Súper acción prolongada
Este grupo de medicamentos se administra una vez al día y está diseñado exclusivamente para personas con diabetes tipo 2. El principal mecanismo patológico de la diabetes mellitus tipo 2 es la resistencia a la insulina (baja sensibilidad a la insulina). Para superarlo, es necesario mantener una concentración constantemente alta de insulina en la sangre. Los medicamentos son especialmente convenientes para pacientes ancianos solitarios, con discapacidad visual, a quienes una enfermera les administra insulina en el hogar.
Perfil de acción:
- inicio - "Ultralente": después de 6-8 horas desde el momento de la administración subcutánea, "Ultratard FM": después de 3-6 horas,
- "pico" (período de acción máxima) - 16-20 horas (para todos los representantes de este grupo),
- la duración total de la acción es de 24 a 36 horas (para todos los representantes de este grupo).
Nombres de las drogas:
- Ultralente - cerdo, neutral
- Humulin U : humano semisintético modificado genéticamente, monocomponente
- Ultratard HM - humano semisintético modificado genéticamente, monocomponente
Análogos de insulina humana de acción ultracorta
Son variantes de la secuencia de aminoácidos en la cadena B de la insulina humana natural (más a menudo la molécula de insulina se modifica en la posición B28 y/o B29), obtenidas por ingeniería genética. Diseñado para parecerse mucho al perfil de acción natural de las preparaciones comerciales de insulina administradas externamente. La ventaja es el inicio temprano de la acción y la ausencia de un aumento repetido de la concentración dos horas después de la inyección, lo que requiere (para la prevención de la hipoglucemia) una comida adicional. Humalog (Liz-Pro), Novorapid y Apidra pasaron las pruebas clínicas.
Perfil de acción:
- inicio - 10-20 minutos después de la inyección subcutánea,
- "pico" (período de acción máxima) - 0.5-1.5 horas,
- la duración total de la acción - 3-5 horas.
Nombres de las drogas:
- Humalog - insulina lispro (B28-Lys, B29-Pro)
- Novorapid - insulina aspart (B28-Asp)
- Apidra - insulina glulisina (B3-Lys, B29-Glu)
Análogos de insulina humana de acción prolongada (sin pico)
A menudo también se las denomina incorrectamente "insulinas ultralargas". Creado para el bloqueo a largo plazo por parte de la insulina (mediante el mecanismo de retroalimentación negativa) del trabajo de las células alfa pancreáticas que secretan la hormona glucagón antagonista directo de la insulina . Promover la síntesis de glucógeno en el hígado y los músculos ("reserva estratégica de carbohidratos" para la prevención de la hipoglucemia). La duración indicada de la acción es de 24 horas. Los ensayos clínicos han sido completados por Lantus (2010), Levemir, Tujeo y Tresiba.
Perfil de acción:
- empezar después de unos[ cuanto? ] minutos después de la inyección subcutánea,
- "pico" - ausente, la concentración se mantiene aproximadamente al mismo nivel,
- la duración total de la acción es de hasta 24 horas.
Nombres de las drogas:
- Lantus , insulina glargina - obtenida por el método de modificación: reemplazando el aminoácido Asparagina con Glicina en la cadena A y agregando dos Argininas a la cadena B (A21-Gly; B + Arg-Arg) - a diferencia de todas las insulinas de acción prolongada , se produce como una solución para inyecciones, no como suspensiones (lo que elimina los errores en la dosificación del medicamento, ya que la suspensión debe agitarse antes de su uso y la solución es estable).
- Levemir , insulina detemir. A veces hay necesidad de dos inyecciones por día. .
- Toujeo - Toujeo, Gla-300, insulina glargina U-300, la concentración del principio activo es 3 veces mayor que la de Lantus [18] . Después de la inyección subcutánea, los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de Tujeo son más constantes y prolongados (más de 24 horas) en comparación con Lantus (Gla-100), debido a la liberación más gradual y prolongada de glargina del depósito subcutáneo. Tujeo proporciona un régimen flexible de administración de insulina (24 ± 3 horas o mañana y tarde), se asocia con un menor aumento de peso y una menor incidencia de condiciones hipoglucémicas [19] .
- Tresiba , insulina degludec. Es una insulina humana recombinante de ADN, a la que se une un residuo de ácido graso hexadecanodioico a través del enlazador apropiado (ácido L-glutámico) en la posición Lys-B30. El fármaco más nuevo del mercado, afirmado por el fabricante, Novo Nordisk, proporciona una concentración mucho más uniforme durante todo el período de acción en comparación con otros fármacos de esta clase y tiene una duración de acción muy prolongada por dosis (hasta dos días o más). Se recomienda administrar una vez al día a la hora de acostarse. Disponible en 100 U/ml y 200 U/ml.
Análogos de insulina humana premezclados
La aparición de tales mezclas preparadas desde el punto de vista de la práctica de la terapia con insulina no está del todo clara. Probablemente, el fabricante está tratando de nivelar la duración insuficiente de la acción del análogo de insulina humana sin pico "diario".
Nombres de las drogas:
- Novomix 30 - 30 % de insulina análoga de insulina humana de acción ultracorta Aspart/70 % de insulina protaminizada Aspart (la protamina es un componente cristalino de acción media similar a la producción de insulinas NPH).
- Humalog M25 : 25 % de análogo de insulina humana de acción ultracorta Lys-Pro/75 % de insulina protaminizada Lys-Pro
- Humalog M50 : 50 % de análogo de insulina humana de acción ultracorta Lys-Pro/50 % de insulina protaminizada Lys-Pro
Terapia con insulina
Hay 3 regímenes principales de terapia con insulina. Cada uno de ellos tiene sus propias ventajas y desventajas.
En una persona sana, la secreción de insulina por parte de las células beta ocurre constantemente y es de aproximadamente 1 unidad de insulina por 1 hora, esta es la llamada secreción basal (básica) o de fondo para suprimir el trabajo de las células alfa , que producen el principal antagonista de la insulina, el glucagón . Durante las comidas, hay un aumento rápido (bolo) en la concentración de insulina varias veces. La secreción de insulina estimulada es de aproximadamente 1-2 unidades por cada 10 g de carbohidratos (la cifra es muy variable, incluso en la misma persona es diferente en diferentes momentos del día y depende en gran medida del estado del cuerpo en un momento dado) . Al mismo tiempo, se establece un equilibrio dinámico: se mantiene un equilibrio constante entre la concentración de insulina y la necesidad de ella (de acuerdo con el mecanismo de retroalimentación) mediante la liberación de hormonas "contrasulares", la hormona antagonista natural de insulina - Glucagón y otros.
Un paciente con diabetes mellitus tipo 1 necesita terapia de reemplazo de insulina, que imitaría la secreción de insulina en condiciones fisiológicas . Existe un esquema tradicional de insulinoterapia e insulinoterapia intensificada . Es necesario usar diferentes tipos de preparaciones de insulina: la tarea de algunos es la supresión constante de los antagonistas naturales de la insulina y las funciones intermediarias en la transferencia de la acción de la hormona del crecimiento a las células ( factores de crecimiento similares a la insulina o somatomedina C), mientras que el La tarea de otros (de acción corta) es compensar la hiperglucemia posprandial (aumento en el nivel de carbohidratos en la sangre circulante después de comer). Es imposible lograr la compensación del metabolismo de los carbohidratos mediante una sola administración de insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. El número de inyecciones varía de 2 (mezcla preparada fija de preparaciones de insulina de acción corta y NPH) a 5-6 inyecciones de preparaciones de insulina de acción corta por día (sin el uso de insulina NPH). Cuanto mayor sea el número de inyecciones, más cerca estará la terapia de insulina de la secreción natural de insulina [20] .
Notas
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- ↑ Tepperman J., Tepperman H. Fisiología del metabolismo y el sistema endocrino. Curso introductorio. Por. De inglés. — M.: Mir, 1989. — 656 p. — ISBN 5-03-000548-X .
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- ↑ Ensayo de prevención de diabetes: grupo de estudio de diabetes tipo 1*. Efectos de la insulina en familiares de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 . The New England Journal of Medicine (30 de mayo de 2002). Consultado el 18 de abril de 2022. Archivado desde el original el 24 de marzo de 2022.
Literatura
- Tkachuk, V. A. Mecanismos moleculares del desarrollo de resistencia a la insulina / V. A. Tkachuk, A. V. Vorotnikov // Diabetes mellitus: zhurn. - 2014. - V. 17, núm. 2. - S. 29–40. -doi : 10.14341 / DM2014229-40 .
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