Sitios frágiles de cromosomas , o sitios frágiles (del inglés frágil - quebradizo, frágil) - secciones de cromosomas humanos , propensas a la formación de roturas, que se detectan mediante análisis citogenético de preparaciones de cromosomas en metafase . Hay sitios raros , o heredados, y normales , o constitutivos, frágiles. Los sitios frágiles se encuentran en todos los cromosomas humanos; en general, hay alrededor de un centenar de ellos [1] . La naturaleza molecular de este fenómeno aún no se conoce.
Los sitios frágiles se designan según el segmento cromosómico en el que se encuentran, por ejemplo, el sitio frágil asociado con el síndrome de Martin-Bell se designa fra(X)(q27.3) . Además, hay nombres para sitios frágiles aprobados por el comité de nomenclatura de HUGO . Por ejemplo, el sitio frágil antes mencionado fra(X)(q27.3) se llama FRAXA, que significa "sitio frágil en el cromosoma X en el locus A", con la letra "A" indicando que este fue el primer sitio frágil descrito para el cromosoma X [2] .
El fenómeno del aumento de la fragilidad de los cromosomas en ciertos sitios se descubrió en los años 70 del siglo XX. En el análisis citogenético de los cromosomas en metafase en algunos individuos, se encontró que en la mayoría de las células analizadas la misma región cromosómica tenía una ruptura o un vacío en la tinción. La frecuencia de ocurrencia de sitios frágiles individuales en la población no suele exceder el 5% [2] . Los sitios frágiles heredados se caracterizan por la herencia mendeliana [1] . La identificación de la mayoría de los sitios frágiles hereditarios se ve facilitada por el cultivo in vitro de células en un medio empobrecido en ácido fólico .
La mayoría de los sitios de fragilidad heredados no están asociados con ninguna patología clínicamente significativa que no sea el sitio de fragilidad hereditario FRAXA, que se observa en pacientes con síndrome de X frágil (síndrome de Martin-Bell ). Antes del desarrollo de los métodos de genética molecular, el diagnóstico en pacientes con síndrome de Martin-Bell se verificaba por la presencia de un sitio frágil en el locus Xq27.3 [3] . El sitio frágil heredado FRAXA está ubicado en la región 5' no traducida del gen FMR1 y contiene una repetición de tripletes CHG. La longitud anormal de esta repetición en los pacientes provoca la hipermetilación del promotor del gen FMR1 y, como resultado, una violación de la expresión génica [4] .
Los sitios frágiles constitutivos son roturas y lagunas en la tinción cromosómica que aparecen en ciertos sitios cromosómicos en las células de todos los individuos sometidos a un estrés de replicación moderado, como concentraciones bajas de inhibidores de la replicación del ADN [5] . Esta es una clase mucho más amplia de sitios de fragmentos en comparación con los sitios heredados.
Los sitios frágiles constitutivos son de particular interés porque son "puntos calientes" para los reordenamientos cromosómicos en varios tipos de cáncer. El ejemplo más llamativo es el frágil sitio FRA3B ubicado en el segmento cromosómico 3p14.2. Este sitio frágil se encuentra en el gen supresor de tumores FHIT , que a menudo se pierde en tumores de varios sitios, incluidos los cánceres de colon, cabeza y cuello, pulmón y mama [2] .
La naturaleza del fenómeno de la fragilidad de los cromosomas no se comprende completamente. Se sabe que los sitios frágiles constitutivos suelen estar asociados con cromatina de replicación tardía [6] . A menudo se encuentran dentro de genes muy largos (alrededor de 1 millón de pares de bases o más), como FHIT y WWOX [7] . Muchos sitios comunes de fragilidad son específicos de tejido. Estudios recientes han relacionado la fragilidad cromosómica con una deficiencia de los orígenes de replicación en estas regiones. Se supone que la insuficiencia de los sitios de iniciación al final de la fase S del ciclo celular puede conducir a la incompletitud local del proceso de replicación durante el estrés replicativo y la formación de roturas de ADN de doble cadena en algunos casos [8] .