Daño en el ADN

El daño del ADN  es un cambio en la estructura química del ADN , como una ruptura de una o dos cadenas en el esqueleto de azúcar-fosfato del ADN, pérdida o cambio químico de bases nitrogenadas , entrecruzamiento de cadenas de ADN, entrecruzamiento de ADN-proteína. La estructura del ADN en una célula se altera regularmente debido al hecho de que durante el metabolismo natural se forman compuestos que tienen la capacidad de dañar el ADN. Estos compuestos incluyen especies reactivas de oxígeno , especies reactivas de nitrógeno , grupos carbonilo reactivos , productos de peroxidación de lípidos y agentes alquilantes [1] . La frecuencia de daño en el ADN causado por la exposición a metabolitos celulares naturales alcanza, según algunas estimaciones, decenas de miles de eventos por día por célula [2] . El ADN también puede dañarse por la exposición a agentes externos como la radiación ionizante o los mutágenos químicos .

El daño en el ADN debe distinguirse de las mutaciones . Los daños en el ADN son estructuras químicas anormales en el ADN, mientras que las mutaciones son cambios en la secuencia de pares de bases estándar: A ( adenosina ), T ( timidina ), C ( citidina ), G ( guanosina ).

La mayor parte del daño del ADN se puede reparar durante la reparación del ADN , pero la reparación del ADN, en primer lugar, no es completamente efectiva y, en segundo lugar, en algunos casos, la reparación del daño del ADN conduce a errores y, como resultado, a la aparición de mutaciones. Además, hay pruebas de que el proceso de reparación de algunos daños en el ADN, es decir, las roturas de doble cadena del ADN, puede provocar cambios epigenéticos en forma de metilación del ADN circundante y, como resultado, el silenciamiento de la expresión génica [3] .

El daño del ADN puede desencadenar la muerte celular programada, es decir, la apoptosis [4] . El daño del ADN no corregido puede acumularse en células posmitóticas que no se dividen, como las células cerebrales o musculares en mamíferos adultos, y puede ser la causa del envejecimiento [5] [6] [7] . En las células en división, como las células epiteliales intestinales o las células hematopoyéticas de la médula ósea, los errores en la reparación del daño del ADN pueden provocar mutaciones que se transmiten a generaciones posteriores de células, y algunas de estas mutaciones pueden tener potencial oncogénico .

Impacto en la vida

La evidencia indirecta de que el daño del ADN es un problema grave para los organismos vivos es que se ha encontrado reparación del ADN en todos los organismos celulares en los que se ha examinado su presencia. Por ejemplo, en las bacterias, una red reguladora dirigida a reparar el daño del ADN (llamada respuesta SOS en Escherichia coli ) se encuentra en muchas especies bacterianas. La proteína RecA de E. coli , que es clave en las reacciones de respuesta SOS, pertenece a una clase muy extendida de proteínas que intercambian hebras de ADN en el proceso de recombinación homóloga, un mecanismo que garantiza la estabilidad del genoma mediante la reparación de roturas de ADN [8] . Se han encontrado genes homólogos a RecA y otros genes de respuesta central SOS en casi todos los genomas bacterianos secuenciados hasta la fecha, lo que sugiere un origen antiguo y una reparación recombinatoria generalizada del daño en el ADN [9] . Las recombinasas homólogas a RecA también están muy extendidas entre los eucariotas . Por ejemplo, en levaduras de fisión y en células humanas, los homólogos de RecA promueven el intercambio de hebras de ADN en el complejo hélice-hélice , que es necesario para la reparación de roturas de doble hebra de ADN [10] [11] .

Además, la importancia de mantener la integridad del ADN en la célula está indicada por el hecho de que se invierten muchos recursos energéticos celulares en los procesos de reparación del daño del ADN. Según algunas estimaciones, la reparación de una sola rotura de doble cadena de ADN en una célula humana requiere más de 10.000 moléculas de ATP, que se utilizan en el proceso de detección de daños, la formación de focos de reparación y la formación de complejos de recombinación homóloga que involucran a Rad51. [6] .

Frecuencia del daño interno del ADN

La siguiente lista ilustra las frecuencias con las que se producen nuevos daños en el ADN natural durante el transcurso de un día, debido a procesos celulares internos.

Otro daño importante en el ADN es la formación de M1dG , 3-(2'-desoxi-β-D-eritropentofuranosil)pirimido[1,2 - a ]-purina-10(3H)-ona. Un indicador importante puede ser el nivel estacionario en el ADN, que refleja tanto la frecuencia de aparición como la frecuencia de reparación del ADN. El nivel estacionario de M1dG es superior al nivel de 8-oxodG. [25] Esto indica que algunos daños en el ADN de baja frecuencia son difíciles de reparar y permanecen en el ADN de alto nivel. Tanto M1dG [26] como 8-oxodG [27] son ​​mutagénicos .

Nivel estacionario de daño en el ADN

El nivel estacionario de daño en el ADN refleja el equilibrio entre su aparición y su reparación. Se han caracterizado más de 100 tipos de daño oxidativo del ADN, y el 8-oxodG es el resultado de alrededor del 5 % de ellos [28] . Helbock y otros [29] estimaron los niveles de estado estacionario de aductos de ADN oxidativo en 24 000 por célula en ratas jóvenes y 66 000 aductos por célula en ratas viejas. Esto refleja la acumulación de daño en el ADN con la edad.

Swenberg y otros [30] midieron el número medio de daños en el ADN endógeno estacionario único en células de mamíferos. Como se muestra en la Tabla 1, clasificaron las siete lesiones más comunes.

Tabla 1. Cantidad estacionaria de daño en el ADN endógeno
daño endógeno Cantidad por celda
Pérdida de terreno 30,000
N7-(2-hidroxietil)guanina (7HEG) 3000
8-hidroxiguanina 2400
7-(2-oxoetil)guanina 1500
Aductos de formaldehído 960
Acroleína-desoxiguanina 120
Malondialdehído-desoxiguanina 60

Al medir las lesiones estacionarias en ciertos tejidos de rata, Nakamura y Swenberg [31] demostraron que el número de sitios de pérdida de base oscilaba entre unos 50 000 por célula en el hígado, los riñones y los pulmones hasta unos 200 000 por célula en el cerebro.

Consecuencias del daño natural del ADN

Las células somáticas diferenciadas en los mamíferos adultos generalmente se replican rara vez o no se replican en absoluto. Estas células, incluidas, por ejemplo, las neuronas cerebrales y los miocitos musculares, se dividen poco o nada. Las células que no se replican generalmente no producen mutaciones inducidas por daño en el ADN en la etapa de replicación. Estas células que no se replican generalmente no se vuelven cancerosas, pero acumulan daño en el ADN con el tiempo, lo que probablemente contribuya al envejecimiento. En las células que no se replican, una rotura de una sola cadena u otro tipo de daño en la cadena de ADN transcrita puede bloquear la transcripción catalizada por la ARN polimerasa II [32] . Esto interferirá con la síntesis de la proteína codificada por el gen en el que se ha producido dicho bloqueo.

Brasnjevic y otros [33] resumieron la evidencia que muestra que las roturas de una sola hebra se acumulan con la edad en el cerebro (aunque su número difiere en diferentes regiones del cerebro) y que representan el tipo de lesión cerebral estacionaria más común. Como se discutió anteriormente, se espera que estas muescas acumuladas bloqueen la transcripción de genes. De acuerdo con esto, una revisión realizada por Hetman y colaboradores [34] identificó 182 genes que mostraban una transcripción reducida en el cerebro de personas mayores de 72 años en comparación con su transcripción en el cerebro de personas menores de 43 años. Cuando se evaluó el contenido de 40 proteínas específicas en los músculos de las ratas, la mayoría de las proteínas mostraron una disminución significativa en el contenido desde los 18 meses (ratas jóvenes) hasta los 30 meses (ratas viejas) de edad. [35]

Se ha demostrado que otro tipo de daño en el ADN, las roturas de doble cadena, conducen a la muerte celular (pérdida de células) a través de la apoptosis . [36] Este tipo de daño en el ADN no se acumula con la edad, ya que estas células mueren durante la apoptosis.

Véase también

Notas

  1. ↑ De Bont R, van Larebeke N. (2004) Daño al ADN endógeno en humanos: una revisión de datos cuantitativos. Mutagénesis 19(3):169-185. revisión. PMID 15123782
  2. ↑ Carol Bernstein, Anil R. Prasad, Valentine Nfonsam y Harris Bernstein (2013). Daño del ADN, reparación del ADN y cáncer, nuevas direcciones de investigación en la reparación del ADN, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6 , InTech, DOI: 10.5772/53919. Disponible en: http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer Archivado el 29 de enero de 2021 en Wayback Machine .
  3. ↑ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB. (2008) Las roturas de doble cadena pueden iniciar el silenciamiento génico y el inicio de la metilación del ADN dependiente de SIRT1 en un promotor exógeno de islas CpG. PLoS Genet . 4(8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 PMID 18704159
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