La fenoptosis es una hipótesis de muerte programada presentada en la década de 1880 por August Weismann [1] [2] . Según esta hipótesis, se supone que, a través de la selección natural, ha surgido un mecanismo para excluir a los individuos viejos y desgastados con el fin de liberar espacio vital y recursos para las generaciones más jóvenes [3] .
La conferencia de A. Weismann en la Universidad de Freiburg en 1881 fue el primer intento de explicar el fenómeno del envejecimiento y la "muerte natural" de los organismos multicelulares en el marco de la teoría de la selección natural y la teoría celular .
Hoy en día, la hipótesis de la muerte programada se conoce como "fenoptosis" [4] . Este término fue propuesto por el académico V.P. Skulachev [5] por analogía con la apoptosis , un fenómeno de muerte celular programada. A veces, la fenoptosis también se denomina hipótesis o teoría de la fenoptosis por V.P. Skulachev, aunque él no la presentó.
Sin embargo, la discusión sobre la prioridad de plantear la hipótesis de la fenoptosis no se ha detenido hasta el momento. Existe la opinión de que la hipótesis de la fenoptosis fue presentada por Alfred Russel Wallace , coautor de la teoría de la selección evolutiva y 12 a 15 años antes de que A. Weisman sugiriera la importancia adaptativa del envejecimiento en la evolución. Es decir, el envejecimiento y la muerte por envejecimiento pueden programarse: “Los padres, habiendo producido un número suficiente de descendientes, se convierten en un obstáculo para estos descendientes, compitiendo con ellos por la comida. La selección natural elimina a los padres y, en muchos casos, favorece a aquellas razas cuyos miembros mueren casi inmediatamente después de haber producido descendencia. (Albert Russell Wallace, de un breve memorando inédito de mediados de los 60 y principios de los 70 del siglo XIX [6] ). Que tal hecho tuvo lugar se evidencia en una nota a pie de página del editor Paulton en una edición de las obras de Weismann fechada en 1891 en las páginas 23-24, a la que suelen referirse los partidarios de reconocer a Alfred Russel Wallace como el autor de la hipótesis de la fenoptosis [6]. ] [6] [7]
Los experimentos de Alexis Carrel sobre el cultivo de células aisladas del cuerpo en cultivos de tejidos parecían refutar la suposición de A. Weisman sobre la "mortalidad" de las células somáticas. A. Carrel aisló un trozo de miocardio de un corazón de pollo, lo colocó en un medio nutritivo y lo incubó en un termostato. Unos días más tarde, apareció una capa de fibroblastos en división a lo largo de la periferia de la pieza de miocardio. La pieza de tejido se dividió en dos partes iguales, que se trasplantaron a nuevos recipientes de vidrio, y la incubación continuó. Los subcultivos pudieron continuar durante mucho tiempo (meses y años), y durante todos estos pasajes los fibroblastos continuaron dividiéndose.
Hasta 1961 se creía que el postulado de A. Weismann estaba refutado. Pero Leonard Hayflick y P. Moorhead han realizado experimentos sobre el cultivo de fibroblastos embrionarios humanos. Estos investigadores colocaron células individuales en un medio nutritivo, y no una sola pieza de tejido, como hizo A. Carrel. La división de fibroblastos comenzó en el cultivo, y cuando la capa de células alcanzó cierto tamaño, se dividió por la mitad, las células se disociaron y se transfirieron a un nuevo recipiente. Dichos pasajes continuaron hasta que cesó la división celular, lo que ocurrió en promedio después de 50 divisiones. La división celular se detuvo y las células murieron después de cierto tiempo. Estos experimentos han sido confirmados repetidamente por otros investigadores. El hecho mismo de la confirmación repetida de este fenómeno inició otra reevaluación de la herencia teórica de A. Weisman. El número crítico de divisiones de células somáticas se denominó "límite de Hayflick", que resultó ser diferente para las células somáticas de varias especies de vertebrados y se correlacionó con su vida útil.
Olovnikov A. M. en 1971 planteó la hipótesis de la marginotomía para explicar el fenómeno del límite de Hayflick [8] . Según esta hipótesis, el límite de Hayflick se explica por el hecho de que en los eucariotas , con cada división celular, los cromosomas se acortan ligeramente. Los cromosomas tienen secciones terminales especiales: los telómeros, que después de cada duplicación de los cromosomas se acortan un poco y, en algún momento, se acortan tanto que la célula ya no puede dividirse y pierde gradualmente su viabilidad con el tiempo.
A. M. Olovnikov sugirió que el "no envejecimiento" de las bacterias se debe a la forma circular del ADN, y las secuencias teloméricas en las células madre y cancerosas están protegidas debido a su constante elongación con cada división celular por la enzima telomerasa .
Una parte importante de los desarrollos teóricos de A. M. Olovnikov está dedicada a los fenómenos del envejecimiento y la ontogénesis . Trató de explicar a la luz de su hipótesis los fenómenos del envejecimiento, la carcinogénesis y las reacciones inmunitarias.
En 1998 se confirmó experimentalmente la conclusión sobre el mecanismo telomérico para limitar el número de divisiones celulares. El límite de Hayflick es superado por la activación de la telomerasa [9] .
El rápido avance del conocimiento en los campos de la biología celular y molecular condujo a que en la década de los 90 del siglo XX y la primera década del siglo XXI quedara claro que el cuerpo de cualquier especie de Metazoa consta de dos pools de células: tallo células , que no tienen una causa interna de envejecimiento y el resto células especializadas del soma con potencial regenerativo limitado y sujetas a envejecimiento celular tanto por acción del mecanismo telómero-telomerasa como por causas estocásticas. Estas células envejecidas y que no se dividen se eliminan del cuerpo por apoptosis . El grupo de células madre se repone por mitosis simétrica de células madre , y el grupo de células somáticas se repone por mitosis asimétrica de las mismas células madre . También quedó claro que un organismo multicelular necesita deshacerse de las células dañadas que, si sobreviven, pueden dar lugar a un clon de células con propiedades y funciones deterioradas, que pueden amenazar con consecuencias impredecibles (por ejemplo, la formación de un tumor maligno). tumor). Por tanto, la destrucción por apoptosis de células que han alcanzado el límite de Hayflick es sólo un caso particular del mantenimiento de la homeostasis morfológica y funcional del organismo. En otras palabras, el control genético del tiempo de vida de la célula, basado en el control del número de sus mitosis, es sólo uno de los mecanismos que permiten excluir de la población celular a las células longevas, que durante su existencia (muchas décadas en humanos) pueden haber logrado que como resultado de la suma molecular y los errores metabólicos adquieran signos nocivos para la existencia del organismo.
Durante el período que se examina, la ciencia reconoció la existencia de seres potencialmente inmortales y demostró un envejecimiento insignificante . Es decir, el envejecimiento no es un atributo obligatorio de la existencia de los organismos multicelulares, porque muchas especies se las arreglan muy bien sin él [10] . Es bien sabido que las formas senescentes y no senescentes tienen los mismos mecanismos celulares, incluido el mecanismo telómero-telomerasa de envejecimiento celular y apoptosis . En este caso, es apropiada una cita de L. Hayflick: "... No creo que el envejecimiento y la muerte de las personas ocurra como resultado del cese de su división celular " .
Así, quedó claro que el postulado de A. Weisman : - el envejecimiento del cuerpo está determinado por el hecho de que en las células somáticas " ... la capacidad de crecer por división no es eterna, sino limitada " es válida solo por un conjunto de células somáticas especializadas. Pero si el control genético del número de mitosis de las células somáticas especializadas juega al menos algún papel en el envejecimiento de todo el organismo es una pregunta abierta y retórica.
El 8 de julio de 2007, en el Hotel Pribaltiyskaya de San Petersburgo, donde se estaba celebrando en ese momento el VI Congreso Europeo de la Asociación Internacional de Gerontología y Geriatría, A. M. Olovnikov abandonó públicamente la teoría telomérica del envejecimiento [11] .
El principal argumento en contra de la hipótesis de la fenoptosis se planteó por primera vez en la hipótesis de la intoxicación del envejecimiento por II Mechnikov [12] [13] : - la idea de la llamada "sombra evolutiva".
Con los trabajos de Meadower [14] , Williams [15] y Hamilton [16] dedicados a los llamados genes pleiotrópicos, las ideas de I. I. Mechnikov sobre la "sombra evolutiva" recibieron una segunda vida.
Williams [15] resumió los argumentos en contra de la idea de la muerte programada: - en la naturaleza, casi todos los animales mueren a una edad relativamente joven por causas aleatorias. En otras palabras, si existe un mecanismo de muerte programada, entonces no puede determinar la esperanza de vida de la gran mayoría de los individuos de la población; la búsqueda de un mecanismo de muerte programada no tuvo éxito; es difícil imaginar cómo tal señal (un programa de muerte) podría surgir en el proceso de selección natural. Por lo tanto, conocidos gerontólogos, por ejemplo, los cónyuges L. A. y N. S. Gavrilovs [17] , las ideas de A. Weisman de que el envejecimiento y la muerte son "algo secundario que surgió en el proceso de adaptación" (la hipótesis de la muerte programada), son llamados nada más como "fallecidos".
El opositor moderno a la hipótesis de la fenoptosis es el famoso gerontólogo Thomas Kirkwood, quien en 2002-2004 propuso reconocer como un hecho establecido que esta hipótesis de A. Weismann es un “punto de vista erróneo” [18] . Kirkwood presentó dos argumentos a favor de su conclusión. Primero, el envejecimiento no puede hacer ninguna contribución significativa a la mortalidad general en las poblaciones naturales, ya que la mayoría de los animales mueren a una edad relativamente joven. En segundo lugar, “cualquier mutante en el que se inactive el proceso de envejecimiento se beneficiará y el fenotipo mutante se extenderá por toda la población.
Un defensor y popularizador activo de la hipótesis de la fenoptosis de August Weismann es Theodor Goldschmidt. En los países de la antigua URSS, esta hipótesis es apoyada y desarrollada por: - Académico V. P. Skulachev , A. V. Makrushin , Yu. A. Labas, A. G. Boyko, V. V. Zyuganov .
Las ideas evolutivas de August Weismann sobre el envejecimiento programado no han recibido un amplio apoyo hasta el momento, aunque una de sus ideas, el potencial proliferativo limitado de las células somáticas, ha recibido plena confirmación para un grupo de células especializadas. Por lo tanto, hoy en día la hipótesis de la fenoptosis (muerte programada) no es dominante. Varios seguidores de las ideas de August Weismann creen que el estado actual de las cosas se explica por el hecho de que su hipótesis no tiene suficientes argumentos, hechos e interpretaciones de los fenómenos conocidos y necesita ser "modernizada". Hasta el día de hoy, solo se conocen dos intentos de “modernizar” la hipótesis de la fenoptosis (muerte programada) por parte de August Weismann . Uno pertenece al académico de la Academia Rusa de Ciencias V.P. Skulachev ( Universidad Estatal de Moscú , Moscú ), el otro pertenece al teórico ucraniano en el campo de la biología del envejecimiento Alexei Boyko ( Universidad de Odessa ).
La versión modernizada de la hipótesis de la fenoptosis (muerte programada) de August Weisman del Académico de la Academia Rusa de Ciencias V.P. Skulachev , desarrollada por el autor desde los años 90 del siglo pasado, sugiere una comprensión más amplia del término “muerte programada” :
“Parece obvio que la apoptosis masiva en órganos vitales debería conducir a la muerte de todo el organismo. A primera vista, este evento debe ser considerado como una patología letal que solo tiene un significado negativo para la población. Sin embargo, el asunto no es tan claro si el organismo en cuestión es miembro de una familia o una comunidad de otros individuos. Entonces uno puede imaginar una situación en la que la muerte altruista de un individuo beneficie a un grupo de individuos que han continuado su camino de vida. Tal adaptación grupal podría contribuir a la adaptación de la población a las condiciones ambientales cambiantes. En este caso, la cadena de eventos mitoptosis → apoptosis → organoptosis podría, en principio, complementarse con una etapa más, a saber, la muerte programada del individuo. Se propone que un fenómeno de este tipo se denomine fenoptosis. La fenoptosis se puede definir como una forma de limpiar una comunidad de organismos de individuos nocivos o simplemente superfluos, activando el programa de su propia muerte.
El argumento sobre la "muerte altruista de un individuo, beneficiando a un grupo de individuos que continuaron su camino de vida" no se sostiene desde el punto de vista de la genética evolutiva. Este es un argumento típico de selección de grupo, similar a las leyendas de los lemmings que se suicidan "por el bien de la especie"; en la mayoría de las situaciones biológicas reales tal selección de grupo no funciona. Esto se debe a que es imposible explicar por qué un raro genotipo egoísta que se niega a morir voluntariamente "por el bien de la especie" no obtendría una ventaja selectiva y, por lo tanto, invadiría la población hipotética de individuos altruistas que practican la "fenoptosis". Se deben cumplir condiciones muy especiales para que tal altruismo radical sea una estrategia evolutivamente estable, y mucho menos la única estrategia evolutivamente estable.
La versión de V.P. Skulachev asume la muerte programada no solo por las causas del envejecimiento, sino también en otros casos en los que un individuo representa una amenaza para la población en su conjunto: enfermedades infecciosas, mutaciones peligrosas del genoma (función anti-monstruo), etc. Muerte del envejecimiento se considera sólo como un caso especial de fenoptosis.
V. P. Skulachev postula que han evolucionado una serie de mecanismos de fenoptosis rápida y lenta: sepsis, carcinogénesis, infarto, etc., mientras que el papel principal en la fenoptosis lenta (envejecimiento de todo el organismo) se asigna al mecanismo celular de apoptosis.
Las ideas de V.P. Skulachev sobre la fenoptosis se citan en casi todas las revisiones más o menos completas dedicadas a un problema particular de la gerontología (pero por regla general como ejemplo de una idea radicalmente errónea). Sin embargo, estas ideas no tienen una base de evidencia completa.
Prácticamente, todas las tesis de crítica a los opositores se resumen en la reseña de A. G. Boyko [19] :
“El concepto de fenoptosis de V.P. Skulachev es una abstracción especulativa basada en premisas falsas, ya que sugiere que la fenoptosis es causada por la apoptosis en una cadena hipotética de eventos: mitoptosis - apoptosis - organoptosis - fenoptosis [20] . Contra esto está el hecho de que el cerebro de los mamíferos adultos tiene un nivel sorprendentemente bajo de apoptosis y, por lo tanto, la reserva de neuronas disminuye de manera insignificante durante su vida [21] . En otras palabras, está claro que las manifestaciones dañinas relacionadas con la edad de la apoptosis en los mamíferos no son la causa del envejecimiento, sino una consecuencia de la posmitoticidad del cerebro. Por lo tanto, la lucha contra la apoptosis no puede conducir a un avance significativo en el campo del aumento de la duración de la vida humana”. [20] [22] [23] . Uno tiene la impresión de que los hechos mencionados por V.P. Skulachev son de una sola naturaleza, a menudo son bastante controvertidos y pueden interpretarse de manera diferente según las creencias del investigador [22] ”.
En los últimos años , V.P. Skulachev intentó probar experimentalmente sus ideas, es decir, reducir la intensidad de la apoptosis a un nivel prácticamente “seguro”. Se sintetizó el antioxidante catiónico SkQ (ion skulachev), que permite multiplicar por 1000 la reserva antioxidante de las mitocondrias, que se acumula en el campo eléctrico dentro de las mitocondrias. V.P. Skulachev llamó a sus experimentos "una revolución en gerontología" basada en el hecho de que "si se confirman nuestras hipótesis, entonces una persona vivirá 10 veces más, hasta 800 años [24] ". Antes y durante los experimentos de V.P. Skulachev, varios investigadores y activistas públicos que abogan por la extensión de la vida humana hicieron una serie de predicciones sobre los resultados de los experimentos en discusión.
Una versión poco conocida de la hipótesis de la fenoptosis (muerte programada) de August Weisman de A. G. Boyko, desarrollada desde los años 90 del siglo XX , pero finalmente formulada en 2010 [25] . (Cabe señalar que una serie de postulados de esta versión se publicaron mucho antes [19] [26] [27] [28] [29] [30] y se discutieron ampliamente en los medios científicos [31] [32] [33 ] [34] [35] [36] y popular science press [37] [38] [39] ). Esta versión es conservadora: - ninguno de los postulados de A. Weisman es rechazado o cambiado y es llamado por el autor el "tercer concepto de envejecimiento" además de los dos existentes:
El envejecimiento en el marco de este concepto se considera como “una realización estocástica del programa genético del envejecimiento” [25] ”.
En otras palabras, si en alguna etapa de la ontogenia está genéticamente programado para poner fuera de acción el mecanismo de reparación de una forma u otra o la aparición de obstáculos al recambio celular, entonces esta es la programación del fenómeno del envejecimiento. Preferiblemente, se programa un diseño posmitótico completo o parcial del organismo, que es un factor que asegura la transferencia de los efectos del envejecimiento celular de las células especializadas debido a factores estocásticos al estado fisiológico del organismo, reduciendo en función de la edad la potencial vital del organismo y, en última instancia, aumenta la probabilidad de muerte con la edad. Por lo tanto, el envejecimiento es una realización estocástica de un programa genético suicida.
La argumentación del concepto se basa en el análisis evolutivo del fenómeno del envejecimiento realizado por A. G. Boiko junto con la escuela de Yu. A. Labas [29] [29] [30] .
De hecho, el "tercer concepto de la gerontología" es una buena justificación del postulado de August Weismann : "el envejecimiento del cuerpo está determinado por el hecho de que en las células somáticas... la capacidad de crecer por división no es eterna, sino limitada" dentro de la base de datos de la biología moderna. A la luz del “tercer concepto de la gerontología”, también está claro que los radicales libres y otros procesos celulares en los individuos de especies potencialmente inmortales no impiden su eterna juventud, mientras que en las formas envejecidas participan activamente en su envejecimiento.
Aparentemente, al igual que el académico V. P. Skulachev, el grupo de Alexei Boyko está tratando de probar experimentalmente sus ideas. En 2009, A. G. Boyko publicó la justificación del proyecto geroprotector RNA [40] .