SkQ es una clase de antioxidantes dirigidos a las mitocondrias desarrollados bajo la dirección del académico Vladimir Skulachev .
En un sentido amplio, SkQ es un catión lipófilo conectado mediante un resto de hidrocarburo saturado a un antioxidante. Debido a su lipofilia, SkQ penetra eficientemente en las membranas celulares. En este caso, la carga positiva asegura la entrega dirigida del antioxidante adherido a la matriz mitocondrial cargada negativamente . Las sustancias de este tipo, así como los medicamentos basados en ellas y los métodos para su uso, están patentados tanto en Rusia como en otros países, incluidos EE. UU., UE, China, Japón, etc. [1] [2] [3] [4 ]
A veces, el término SkQ se usa en sentido estricto para referirse al derivado catiónico de la plastoquinona antioxidante vegetal .
En 1969, por primera vez, se propuso una sustancia que se acumula en las mitocondrias : el trifenilfosfonio (TPP, trifenilfosfina cargada ), un compuesto de bajo peso molecular que consta de un átomo de fósforo cargado positivamente rodeado por tres fenilos hidrofóbicos [5] . En 1970, se planteó la idea de utilizar TPP para el suministro dirigido de compuestos a la matriz mitocondrial [6] . En 1974, el TPP y sus derivados fueron denominados "iones Skulachev" por el famoso bioquímico estadounidense D. Green [7] .
En 1999, se publicó el primer trabajo sobre la entrega dirigida de un antioxidante a las mitocondrias : alfa-tocoferol , conectado a través de una cadena de hidrocarburo a TPP. El compuesto se denominó MitoVitE [8] .
El primer antioxidante dirigido a las mitocondrias ampliamente conocido fue el MitoQ sintetizado más tarde . Su fracción antioxidante está representada por la ubiquinona , que está unida a través de una cadena alifática de 10 carbonos a TPP [9] .
A principios de la década de 2000, un grupo del académico ruso V.P. Skulachev comenzó el desarrollo de SkQ, un antioxidante dirigido a las mitocondrias similar a MitoQ, pero con el reemplazo de la ubiquinona por plastoquinona . La plastoquinona es un análogo de la ubiquinona de los cloroplastos vegetales, aunque es más activa [10] .
La eficiencia de los compuestos SkQ resultó ser cientos de veces mayor que la de los análogos anteriores. Se sintetizaron y probaron varios compuestos de Sk, con un resto lipófilo o antioxidante modificado, variando la longitud del enlazador alifático. Todos estos compuestos tienen nombres abreviados derivados del apellido de Skulachev (Sk), una letra para ubiquinona (Q) y una modificación (letra y/o carácter numérico, por ejemplo, R1 para un derivado de rodamina y plastoquinona ). La mayor cantidad de datos se obtuvo para SkQ1 y SkQR1 [11] [12] .
Desde 2005, se han realizado pruebas y se ha demostrado el efecto antioxidante de SkQ in vitro [13] [14] .
Posteriormente, las propiedades de SkQ se probaron in vitro en fibroblastos e in vivo en diferentes organismos: ratones [15] , moscas de la fruta, levaduras y muchos otros [16] . SkQ protege a las células de la muerte bajo estrés oxidativo y también es eficaz en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad en animales [17] [18] .
Desde 2008, ha comenzado el desarrollo de fármacos basados en SkQ. En 2012, se aprobó en Rusia el uso del colirio Vizomitin basado en SkQ1 para el tratamiento del síndrome del ojo seco y la etapa inicial de la catarata [19] . También han comenzado las pruebas de la eficacia de los medicamentos SkQ contra otras enfermedades, tanto en Rusia como en los EE . UU . [20] [21] .
En 2016, se realizó un ensayo clínico de fase 1 de un fármaco oral basado en SkQ1 [22] .
En 2017, se descubrió que SkQ tiene un fuerte efecto antibacteriano y es capaz de inhibir la actividad de las enzimas resistentes a múltiples fármacos en las bacterias [23] [24] .
A partir de 2019, el proyecto Skulachev está desarrollando antioxidantes mitocondriales en varias direcciones: síntesis y prueba de nuevos compuestos SkQ, prueba de efectos en varios sistemas modelo y en varias enfermedades [25] .
El compuesto SkQ consta de tres partes: un antioxidante, un enlazador alifático C y un catión lipófilo.
Lista de algunos SkQ y compuestos relacionados:
| SkQ1 | lat. 10-(6'-Plastoquinonil)deciltrifenilfosfonio |
| SkQR1 | lat. 10-(6'-Plastoquinonil)decilrodamina-19 |
| SkQ2 | lat. 10-(6'-plastoquinonil)decilcarnitina |
| SkQ2M | lat. 10-(6'-plastoquinonil)decilmetilcarnitina |
| SkQ3 | lat. 10-(6′-metilplastoquinonil)deciltrifenilfosfonio |
| SkQ4 | lat. 10-(6'-plastoquinonil)deciltributilamonio |
| SkQ5 | lat. 5-(6'-plastoquinonil)amiltrifenilfosfonio |
| SkQBerb | lat. 13-[9-(6-plastoquinonil) noniloxicarbonil-metil] berberina |
| SkQPalm | lat. 13-[9-(6-plastoquinonil) noniloxicarbonil-metil] palmatina |
| C12TPP | lat. dodeciltrifenilfosfonio |
| MitoQ | lat. 10-(6-ubiquinoil)deciltrifenilfosfonio |
El catión lipofílico determina la eficiencia de penetración de la membrana en la matriz mitocondrial. Las mejores propiedades las exhiben los compuestos SkQ con ion trifenilfosfonio (TPP): MitoQ, SkQ1 y otros.
Los compuestos con rodamina 19, como SkQR1, no son inferiores a ellos. La rodamina tiene propiedades de fluorescencia, por lo que sus derivados se utilizan para visualizar las mitocondrias [26] .
Los derivados de SkQ con metilcarnitina (SkQ2M), con tributilamonio (SkQ4) como cationes lipofílicos tienen una capacidad de penetración débil [27] .
Curiosamente, también se probaron cationes con propiedades medicinales conocidas, berberina y palmatina. Sus derivados con SkQ (SkQBerb y SkQPalm) no difieren mucho en propiedades de SkQ1 y SkQR1 [28] .
Los compuestos SkQ utilizan un enlazador decametileno (una cadena alifática de 10 átomos de carbono). La reducción de la longitud de la cadena conduce a un deterioro del poder de penetración del ion. Esto se ha demostrado con SkQ5, un compuesto con un conector pentametileno [27] .
Los métodos informáticos (dinámica molecular en la membrana) mostraron que la longitud del enlazador 10 es óptima para la manifestación de las propiedades antioxidantes de SkQ1. El residuo de quinona se encuentra exactamente alrededor de los átomos de ácido graso de la membrana C 9 o C 13 que deben reducirse (ver Mecanismo de acción para más detalles ) [29] .
Los compuestos sin un resto antioxidante se usan para controlar el efecto de SkQ. Por ejemplo, estos son C 12 -TPP y C 12 R1. Penetran en las mitocondrias pero no inhiben la oxidación. Curiosamente, estos compuestos demuestran parcialmente los efectos positivos de SkQ. Esto se debe al fenómeno de desacoplamiento leve de la membrana mitocondrial (para más detalles, consulte Mecanismo de acción ).
Los compuestos con tocoferol y con ubiquinona se denominan MitoVitE y MitoQ por razones históricas, aunque formalmente pueden clasificarse como compuestos SkQ. MitoQ se usa tradicionalmente para comparar con SkQ.
La actividad antioxidante es más alta para los compuestos con timoquinona (SkQT1 y SkQTK1). La timoquinona es un derivado de la plastoquinona, pero con un sustituyente metilo en el anillo aromático. Los siguientes en la serie de actividad antioxidante son compuestos con plastoquinona (SkQ1 y SkQR1), con dos sustituyentes metilo. Incluso menos activo es SkQ3, con tres sustituyentes metilo. SkQB sin sustituyentes de metilo exhibe las propiedades más débiles.
En general, la serie de actividad antioxidante se puede presentar de la siguiente manera: SkQB < MitoQ < DMMQ ≈ SkQ3 < SkQ1 < SkTQ [30] .
El efecto positivo de la acción de SkQ se explica por sus propiedades características:
Debido a su lipofilia, las sustancias SkQ pueden penetrar la bicapa lipídica . El movimiento se produce a lo largo del potencial eléctrico debido a la presencia de una carga positiva. Las mitocondrias de la célula son el único compartimento intracelular con carga negativa. Por lo tanto, SkQ penetra y se acumula efectivamente en ellos.
El factor de acumulación se puede estimar a partir de la ecuación de Nernst . Para ello se debe tener en cuenta que el potencial de la membrana plasmática de la célula es de unos 60 mV (el citoplasma tiene carga negativa), y el potencial de la membrana mitocondrial es de unos 180 mV (la matriz tiene carga negativa). cobrar). Como resultado, el gradiente eléctrico SkQ entre el medio extracelular y la matriz mitocondrial es de 104 .
También hay que tener en cuenta que SkQ tiene un alto coeficiente de distribución entre lípidos y agua, del orden de 10 4 . Teniendo esto en cuenta, el gradiente de concentración total SkQ será de 10 8 [26] .
La oxidación de sustancias orgánicas de una célula por ROS es un proceso en cadena. Las reacciones en cadena de las transformaciones se llevan a cabo con la participación de radicales libres activos : peróxido (RO 2 * ), alcoxi (RO * ), alquilo (R * ) y ROS (anión superóxido, oxígeno singulete).
Uno de los principales objetivos de las ROS es la cardiolipina , un fosfolípido poliinsaturado de la membrana mitocondrial interna, que es especialmente sensible a la peroxidación. Después del ataque C 11 del átomo de ácido linoleico de la cardiolipina, se forma un radical peroxilo que se estabiliza en las posiciones C 9 y C 13 debido a los dobles enlaces vecinos.
SkQ1 se encuentra en la membrana mitocondrial de tal manera que el residuo de plastoquinona se ubica exactamente cerca de la cardiolipina C 9 o C 13 (dependiendo de la conformación de SkQ). Por lo tanto, puede extinguir rápida y eficazmente el radical peroxilo de la cardiolipina [29] .
Otra propiedad importante de SkQ es la capacidad de renovación. Después de la neutralización de ROS, el residuo de plastoquinona pasa a la forma oxidada. Además, se restablece rápidamente por el complejo III de la cadena respiratoria . Por lo tanto, debido al funcionamiento de la cadena respiratoria, SkQ existe principalmente en forma reducida y activa.
En algunos casos (por ejemplo, en experimentos sobre la vida útil de Drosophila o en modelos de plantas), el compuesto C 12 -TPP (sin un residuo de plastoquinona) podría reemplazar con éxito a SkQ1 [29] .
Este fenómeno se explica por el hecho de que cualquier compuesto hidrofóbico con carga positiva deslocalizada es capaz de transferir aniones de ácidos grasos de un lado a otro de la membrana, lo que reduce el potencial transmembrana [31] . Este fenómeno se denomina desacoplamiento de la respiración y la síntesis de ATP en la membrana mitocondrial. En la célula, esta función normalmente se realiza desacoplando las proteínas (o UCP, incluida la termogenina de los adipocitos de grasa parda) y el antiportador ATP/ADP.
El desacoplamiento débil de la membrana conduce a una disminución múltiple en la cantidad de ROS producida por las mitocondrias [32] .
En altas concentraciones (micromoles y más), los compuestos SkQ exhiben las propiedades de un prooxidante: provocan la producción de ROS .
La ventaja de SkQ1 es que la diferencia de concentraciones entre la actividad pro y antioxidante es de 1000 veces. Los experimentos en las mitocondrias han demostrado que SkQ1 comienza a exhibir propiedades antioxidantes ya en concentraciones de 1 nmol y propiedades prooxidantes en concentraciones de aproximadamente 1 µmol. A modo de comparación, dicha "ventana de aplicación" para MitoQ es de 2 a 5 veces. La manifestación de la actividad antioxidante de MitoQ comienza solo a concentraciones de 0,3 μmol, mientras que esta sustancia comienza a demostrar un efecto prooxidante a partir de una concentración de 0,6–1 μmol [26] .
En varios modelos experimentales (incluidos los experimentos con animales de laboratorio), SkQ1 y SkQR1 mostraron un efecto antiinflamatorio pronunciado [33] .
SkQ1 y C 12 -TPP son sustratos para los transportadores ABC. La función principal de estos transportadores es proteger a la célula de los xenobióticos . Los cationes lipofílicos compiten con otros sustratos de estos transportadores y, por lo tanto, debilitan la protección de la célula frente a las influencias externas [34] .
SkQ puede retrasar el desarrollo de algunos signos de envejecimiento y aumentar la vida útil de una amplia variedad de animales. Según el tipo de molécula de SkQ, la sustancia puede reducir la mortalidad temprana, aumentar la esperanza de vida media y prolongar la edad máxima de los animales de experimentación) [27] . Además, en varios experimentos, SkQ ralentizó el desarrollo de varias patologías relacionadas con la edad: signos de envejecimiento [35] [36] .
Se ha demostrado que SkQ acelera la cicatrización de heridas [37] [38] y también trata enfermedades relacionadas con la edad, como osteoporosis , cataratas , retinopatía , etc. [16]
A fines de 2008, comenzaron los preparativos para el registro oficial de los medicamentos SkQ como medicamentos aprobados para su uso en Rusia. .
La eficacia de los colirios a base de Vizomitin SkQ1 contra el "síndrome del ojo seco" también se confirmó en los siguientes estudios doble ciego controlados con placebo: (a) un estudio internacional multicéntrico en Rusia y Ucrania [39] , un estudio de fase II en el Estados Unidos [40] . En 2019, estaba previsto que se completara en los Estados Unidos un ensayo clínico de fase III para la misma indicación [41] . También ha habido un ensayo clínico exitoso para la catarata relacionada con la edad [42] .
En Rusia, en 2019, se están realizando ensayos clínicos de versiones mejoradas de colirios con SkQ1: el fármaco Vizomitin Forte (indicado para la degeneración macular relacionada con la edad) [43] y Visomitin Ultra (la primera fase de un ensayo clínico) [44] .
SkQ1 se encuentra en productos cosméticos como Mitovitan Active, Mitovitan y Exomitin [45] [46] .
El medicamento "Vizomitin" basado en SkQ1 se usa en la práctica veterinaria para el tratamiento de enfermedades oculares. En particular, se ha demostrado eficacia para el tratamiento de la retinopatía en perros, gatos y caballos [47] .
Los experimentos han demostrado un efecto inesperado de SkQ en las plantas. La sustancia estimuló la diferenciación (al tratar callos) y la germinación de semillas (patente US 8,557,733), aumentó el rendimiento de varios cultivos [48] .