El autofagosoma es una estructura esférica con membranas de dos capas. Es una estructura clave de la macroautofagia , un sistema para la degradación intracelular del contenido citoplasmático (p. ej., proteínas intracelulares anormales, orgánulos en exceso o dañados, invasión microbiana). Después de la formación, los autofagosomas entregan componentes citoplasmáticos a los lisosomas . La membrana externa del autofagosoma se fusiona con el lisosoma para formar un autolisosoma . Las hidrolasas de lisosomas destruyen el contenido del autofagosoma y su membrana interna. [una]
La formación de autofagosomas está regulada por genes bien conservados desde levaduras hasta eucariotas superiores. La nomenclatura de estos genes ha cambiado de un artículo a otro, pero en los últimos años se ha simplificado. Las familias de genes anteriormente conocidas como APG, AUT, CVT, GSA, PAZ y PDD ahora se combinan en la familia ATG (relacionada con AuTophaGy). [2]
El tamaño de los autofagosomas difiere entre mamíferos y levaduras . Los autofagosomas de levadura miden alrededor de 500-900 nm, mientras que los autofagosomas de mamíferos son más grandes (500-1500 nm). En algunos ejemplos de células, como las células madre embrionarias, los fibroblastos embrionarios y los hepatocitos , los autofagosomas son visibles al microscopio óptico y pueden verse como estructuras en forma de anillo. [3]
La etapa inicial de formación autofagosómica de un omegasoma en el retículo endoplásmico , seguida por el alargamiento de estructuras llamadas fagoforos. [cuatro]
La formación de autofagosomas está controlada por los genes Atg a través de los complejos Atg12-Atg5 y LC3. El conjugado Atg12-Atg5 también interactúa con Atg16 para formar complejos más grandes. Se requiere la modificación de Atg5 con Atg12 para alargar la membrana original. [5]
Después de la formación de una estructura esférica, el complejo ATG12-ATG5:ATG16L1 se disocia del autofagosoma. LC3 es escindido por la proteasa ATG4 para formar LC3 citosólico. Se requiere la escisión de LC3 para la fusión terminal del autofagosoma con la membrana diana. LC3 se usa comúnmente como marcador de autofagosoma en inmunocitoquímica porque es parte integral de la vesícula y permanece asociado hasta el último momento antes de su fusión. Primero, los autofagosomas se fusionan con endosomas o vesículas de origen endosomal. Estas estructuras se denominan anfisomas o vacuolas autofágicas intermedias. [6] Sin embargo, estas estructuras contienen marcadores endocíticos de proteínas lisosomales incluso pequeñas, como la catepsina D.
El proceso es similar en la levadura, pero los nombres de los genes son diferentes. Por ejemplo, LC3 en mamíferos es Atg8 en levadura, y los autofagosomas se forman a partir de una estructura preautofagosoma (PAS) que es diferente de las estructuras progenitoras de células de mamíferos. La estructura preautofagosómica en la levadura se describe como un complejo localizado cerca de la vacuola. Sin embargo, se desconoce el significado de esta localización. Los autofagosomas de levadura madura se fusionan directamente con vacuolas o lisosomas y no forman anfisomas como en los mamíferos. [7]
Otros genes conocidos como Atg1, Atg13 y Atg17 también están involucrados en la maduración del autofagosoma de levadura. Atg1 es una quinasa cuya actividad aumenta con la inducción de la autofagia. Atg13 regula Atg1, y juntos forman un complejo llamado Atg13:Atg1, que recibe señales del maestro de la percepción de nutrientes, Tor. Atg1 también es importante en las últimas etapas de la formación de autofagosomas. [ocho]
En las neuronas , los autofagosomas se generan en las puntas de las neuritas y maduran (acidifican) a medida que viajan hacia el cuerpo celular a lo largo del axón . [9] Este transporte axonal se ve afectado si se agota la huntingtina o su compañero de interacción HAP1, que se co-localizan con los autofagosomas en las neuronas. [diez]