| receptor GABAA | |
|---|---|
| Notación | |
| AP | 4COF |
| ¿ Información en Wikidata ? | |
El receptor GABA A es un canal iónico dependiente de ligando en las sinapsis químicas del sistema nervioso que inhibe la transmisión de la excitación nerviosa y está controlado por GABA (el principal neurotransmisor del cerebro ). Es, junto con el receptor GABA C , uno de los dos receptores ionotrópicos GABA responsables de la respuesta del cuerpo al ácido gamma-aminobutírico . Además del sitio de unión a GABA, el complejo receptor contiene segmentos alostéricos capaces de unirse a benzodiazepinas , barbitúricos , etanol ,furosemida , neuroesteroides y picrotoxina .
Los receptores ionotrópicos GABA A se aislaron por primera vez del cerebro bovino en 1987 y luego se determinó que su estructura estaba compuesta por dos subunidades . Pero más tarde, gracias a las técnicas de clonación molecular , se aislaron una gran cantidad de subunidades distintas que pueden formar parte de este receptor. La lista de subunidades incluye siete familias distintas, muchas de las cuales incluyen más de una proteína. Estas son las familias, α (6 isoformas ), β (tres isoformas), γ (tres isoformas) y δ , ε, π y θ (una isoforma cada una). La homología (similitud) en las secuencias de aminoácidos entre isoformas de la misma familia alcanza al menos el 70%, mientras que entre miembros de diferentes familias es inferior al 40%; para obtener detalles sobre las propiedades de los receptores que están formados por varias combinaciones de subunidades, consulte la Tabla 1.
Cada receptor GABA A en funcionamiento es un heteropentámero, donde las cinco subunidades tienen la misma estructura terciaria. Esta estructura consiste en la presencia de un gran dominio N-terminal , cuyo rasgo característico para este tipo de receptor es un puente disulfuro entre dos residuos de cisteína ( el llamado "cys-cys-loop") - una característica comunes a todos los receptores de canales iónicos. También en el dominio N-terminal hay numerosos sitios de unión para varios ligandos y un sitio que activa el receptor cuando las moléculas de GABA se unen a él .
El dominio N-terminal es seguido por cuatro dominios transmembrana (TM1-4), entre los cuales TM2 introduce el revestimiento interno de la luz del canal iónico. Entre los dominios TM3 y TM4 hay una gran región intracelular que contiene segmentos utilizados para la fosforilación por proteínas quinasas, así como sitios de unión para numerosas proteínas de fijación y conducción. Detrás del dominio TM4 hay un terminal C muy corto. En general, el número de residuos de aminoácidos que componen la estructura terciaria de una subunidad es de aproximadamente 400.
La gran cantidad de tipos de subunidades del receptor GABA A (16 en total) da como resultado una gran cantidad de receptores GABA A estructuralmente distintos que teóricamente pueden ser formados por ellos. Pero prácticamente in vivo el nivel de diversidad de los receptores GABA A funcionales es mucho menor. Gracias a complejos estudios de biología molecular, se descubrió qué combinaciones de subunidades pueden formar receptores GABA A funcionales ; consulte la Tabla 1. Debe tenerse en cuenta que no todas las formas de receptores sintetizadas artificialmente que funcionan normalmente y que se enumeran en la tabla se encuentran actualmente en el cerebro.
Los estudios de los receptores GABA A recombinantes han demostrado que las propiedades funcionales de los receptores GABA A están determinadas en gran medida por la composición de las subunidades del receptor. En general, se pueden considerar probadas las siguientes regularidades:
Actualmente se cree que el segmento de unión a GABA en el receptor GABA A incluye residuos de aminoácidos de las subunidades α y β. Al mismo tiempo, en la composición de la subunidad β para la formación del sitio de unión de GABA, dos dominios son críticos, que contienen los aminoácidos Y G Y T (código de una sola letra, consulte el artículo " aminoácido ") - residuos 157-160 de la subunidad β 2 (en lo sucesivo, la letra indica los aminoácidos del código de una sola letra, el número es el número del residuo en la cadena de la molécula, comenzando desde el extremo N-terminal); y, también, Y G S Y son los residuos 202-205. Sin embargo, según algunas teorías, este último dominio puede estar asociado con el mecanismo de transferencia conformacional durante la apertura del canal iónico, y no con el sitio de unión de GABA en sí. Los residuos enumerados anteriormente interactúan con los residuos F 64, R 66, S 68, R 120 de la subunidad α 1 ; por lo tanto, el segmento de unión a GABA se forma en la superficie de contacto de las subunidades α y α.
Los estudios de receptores recombinantes han demostrado que la presencia simultánea de subunidades α y γ es necesaria para la posibilidad de regulación alostérica del receptor GABA A por parte de las benzodiazepinas . Se han identificado varios residuos de aminoácidos críticos, H 101 en la subunidad α 1 y la subunidad F 77 γ 2 , que afectan la actividad de unión.
Además, el residuo T 142 de la subunidad γ 2 juega un papel importante , lo que afecta la eficacia de las benzodiazepinas. Curiosamente, el residuo F 77 de la subunidad γ 2 es homólogo al F 64 de la subunidad α 1 , que tiene una influencia activa sobre el efecto de GABA. Por lo tanto, el segmento de unión de benzodiacepinas ubicado en la superficie entre las subunidades α y γ puede haber evolucionado a partir de un sitio de unión de agonista (es decir, GABA).
El conjunto de subunidades que forman el receptor nativo, especialmente con respecto a las diferentes isoformas de las subunidades γ y α, también pueden influir en la farmacología de las benzodiazepinas. Los ligandos de la serie de las benzodiazepinas pueden actuar como agonistas parciales o totales, potenciando la acción del GABA; como antagonistas que no tienen efecto sobre la acción de GABA, pero previenen la acción de los agonistas de benzodiacepinas; y como agonistas inversos parciales o completos que inhiben la activación del receptor por GABA al actuar en el sitio de la benzodiazepina. Los efectos de los agonistas inversos pueden ser inhibidos por los antagonistas de las benzodiazepinas. Los receptores que incluyen las subunidades α1 y β i γ 2 (donde i = 1-3) tienen una gran afinidad por las benzodiazepinas, diazepam , CL218872 y zolpidem (a menudo denominados receptores o ligandos de primer tipo). CL218872 y zolpidem tienen una afinidad mucho menor por los receptores que contienen subunidades α 2 -α 3 y α 5 β y γ 2 (receptores de tipo II). El siguiente grupo de receptores, los receptores α4 y α6βіγ2, son insensibles al diazepam, pero pueden unirse al agonista inverso parcial, Ro-15-4513. Las subunidades α4 y α6 carecen del residuo de aminoácido H101 crítico para α1 , que es reemplazado por agrinina . Estos receptores sensibles al diazepam se denominan receptores de tipo 3.
Primero se pensó que las subunidades β del receptor eran farmacológicamente inactivas; sin embargo, estudios recientes han demostrado que su presencia en el receptor nativo es una condición crítica para su funcionamiento, y las diferentes conformaciones de las subunidades β pueden afectar el efecto de los ligandos que no están directamente asociados con estas subunidades (por ejemplo, los efectos de loreclesol ). En todos los casos actualmente conocidos de influencia sobre los efectos de los ligandos del receptor GABA A por sus subunidades β, la diferencia en la respuesta del receptor se debe a mutaciones (es decir, sustituciones) del mismo residuo de aminoácido, en la posición 290 en el TM 2 segmento . En el caso de la subunidad β 1 , este lugar lo ocupa la serina , y el efecto del loreklesol no se modifica ni se inhibe; en el caso de la subunidad β 2 , la asparagina se encuentra en este sitio , lo que potencia (aumenta) significativamente el efecto del loreklesol y otros compuestos.
Otro residuo que afecta fuertemente la sensibilidad de los receptores GABA A que encierran αβ es H 267, que se encuentra en la parte externa del dominio TM 2 . Este residuo de histidina forma parte del segmento de unión de Zn 2+ , lo que hace que el receptor sea susceptible de inhibición por iones de zinc a una concentración de alrededor de 100 nM. La localización de este residuo de aminoácido dentro del canal de cloruro del receptor y el hecho de que el catión zinc divalente pueda entrar en el canal adaptado para el paso de aniones monovalentes, independientemente de que el receptor esté activado o no, son signos de la localización de la parte selectiva de iones de la molécula del receptor y el mecanismo de apertura del canal en el extremo opuesto del receptor.
| combinación de subunidades | Distribución y propiedades |
| α 1 βγ 2 | La isoforma más común, ~40% de todos los receptores GABA A ; ampliamente distribuida en las sinapsis químicas del sistema nervioso. |
| α 2 βγ 2 | Bastante común, también muy extendida. |
| α 3 βγ 2 | No es tan común como los dos anteriores, pero está muy extendido. |
| α 4 βγ 2 /δ | Relativamente raro, se encuentra en el hipocampo y el tálamo. Posiblemente un receptor extrasináptico. |
| α 5 βγ 2 | Relativamente raro, se encuentra en el hipocampo. |
| α6βγ2/δ | Se encuentra solo en la capa granular del cerebelo y en las células nerviosas de la cóclea. Posiblemente un receptor extrasináptico. |
| α 1 α 2-6 βγ 2 | Es probable que los receptores que contienen dos formas diferentes de la subunidad α sean muy raros, si es que tal combinación es capaz de formar un receptor funcional. Su existencia se puede argumentar sobre la base de los resultados de las reacciones inmunitarias utilizando sueros selectivos. |
| α 2 α 3-6 βγ 2 | Relativamente raro, en todo caso, capaz de formar receptores funcionales. |
| α 3 α 4-6 βγ 2 | Relativamente raro, en todo caso, capaz de formar receptores funcionales. |
| agonista natural | GABA |
| Agonista selectivo | isoguvacina |
| Antagonista | picrotoxina |
| Antagonista selectivo | Bikukullín |
| Moduladores: benzodiazepinas | Potenciación |
| barbitúricos | Potenciación |
| Zn 2+ (CI 50 ) | Inhibición (αβ - 100-500nM; αβγ - 100-500mM) |
| neuroesteroides | Potenciación/inhibición |
| Eficiencia GABA ( UE 50 ) | 2-30μM |
| Iones que pasan por el canal | Cl - y HCO 3 - |
| Activación de receptores | Rápido (milisegundos) |
| Desensibilización | rápido y profundo |
| conductancia del canal | 25-32ps |
Existen las siguientes subunidades [1] :