Inhibidores de la proteína NS5A

Los inhibidores de la proteína NS5A pertenecen a la clase de antivirales de acción directa . Se dirigen a la proteína NS5A del virus de la hepatitis C. Su desarrollo es la culminación de una comprensión más profunda del ciclo de vida del virus [1] [2] . Sin embargo, su mecanismo de acción es complejo y no se comprende completamente.

Los inhibidores de la proteína NS5A deben usarse junto con medicamentos antivirales adicionales, ya que conducen rápidamente al desarrollo de mutaciones resistentes a los medicamentos [3] .

Mecanismo de acción

El virus de la hepatitis C es un virus de ARN monocatenario. Su replicación ha sido investigada en hepatocitos humanos y de chimpancé . Se traduce una proteína viral compleja, que luego es escindida por proteasas celulares y virales en tres proteínas estructurales y siete proteínas no estructurales (p7, NS2 , NS3 , NS4A , NS4B , NS5A y NS5B ) [4 ] [5] .

Los inhibidores de la proteína NS5A provocan una disminución significativa del ARN del virus de la hepatitis C en la sangre y se consideran un potente fármaco antiviral. Su mecanismo de acción no se comprende completamente [6] .

La mayoría de los estudios coinciden en que estos inhibidores actúan en dos pasos principales del ciclo de vida del virus de la hepatitis C: la replicación del ARN genómico y el ensamblaje del virión. Otros estudios sugieren el factor de cambio de la célula huésped como un posible tercer mecanismo [7] .

Aparentemente, los inhibidores de la proteína NS5A impiden la formación de nuevos complejos de replicación como resultado de una ralentización gradual de la síntesis de ARN viral. Aún no se ha dilucidado el efecto sobre los complejos previamente formados [8] .

La evidencia sugiere que los inhibidores de la proteína NS5A alteran la ubicación de la proteína NS5A dentro de la célula. Esto puede conducir a una violación del ensamblaje de virus. Algunos estudios han demostrado que la inhibición del ensamblaje viral desempeña un papel clave en la reducción de la replicación del ARN viral [9] .

Los estudios han demostrado que los inhibidores de la proteína NS5A bloquean la formación de la red membranosa que protege el genoma viral y presenta sitios clave para la replicación y el ensamblaje viral [10] . Este mecanismo se considera independiente de la replicación del ARN, pero en él pueden estar involucrados inhibidores de la proteína NS5A, bloqueando la formación del complejo PI4KIIIα-NS5A necesario para la síntesis de PI4P, lo que conduce a una disminución de la integridad de la red membranosa, y, en consecuencia, una disminución en la replicación del ARN del virus de la hepatitis C [11] .

Historia

El desarrollo de medicamentos antivirales capaces de interferir con las proteínas responsables de la replicación del virus está estrechamente relacionado con los avances tecnológicos para crear cultivos celulares eficientes necesarios para los experimentos.

En 1999, hubo un gran avance en el estudio [12] .

El primer inhibidor de la proteína NS5A que recibió la aprobación de la FDA en 2015 fue daclatasvir [13] . Se han aprobado otros fármacos, en particular ledipasvir , que, junto con sofosbuvir, forma parte de Harvoni [14] [15] .

Los inhibidores de la proteína NS5A fueron el centro de atención cuando surgieron como parte del primer tratamiento para el virus de la hepatitis C en 2014 [16] . A pesar de la aparición reciente de numerosos fármacos antivirales nuevos, el desarrollo de resistencia sigue siendo motivo de preocupación y, por lo tanto, estos inhibidores siempre se utilizan en combinación con otros fármacos [17] [18] .

Estructura

La actividad de los inhibidores es sensible a los cambios en el grupo amino . Estas observaciones muestran que el grupo amino de la molécula juega un papel importante en la actividad inhibitoria [19] .

Efecto de reemplazo estructural del bencimidazol simétrico X

X CI50 ( nM ) Actividad

>44 No

>44 No

once Muy débil

1.7 Débil

0.50 Moderado

3.7 Débil

0.11 Moderado

0.20 Moderado
Efecto de la sustitución estructural del Imidazol X-asimétrico - Benzimidazol

X CI50 ( nM ) Actividad

>44 No

0.071 Moderado

2.5 Débil

0.38 Moderado

0.20 Moderado

0.17 Moderado

0.040 fuerte
Influencia de los cambios estructurales del imidazol simétrico X - fenilo

X CI50 ( nM ) Actividad
Canal 2 0.094 fuerte
CO 0.30 Moderado
C(CH 3 ) 2 1.2 Débil

Enlaces

  1. ↑ Gogela NA , Lin MV , Wisocky JL , Chung RT Mejorar nuestra comprensión de las terapias actuales para el virus de la hepatitis C (VHC).  (inglés)  // Informes actuales sobre el VIH/SIDA. - 2015. - Vol. 12, núm. 1 . - Pág. 68-78. -doi : 10.1007/ s11904-014-0243-7 . — PMID 25761432 .
  2. ↑ Pawlotsky, Jean-Michel. Inhibidores de NS5A en el tratamiento de la hepatitis C  (neopr.)  // Journal of Hepatology. - 2013. - Agosto ( vol. 59 , No. 2 ). - S. 375-382 . -doi : 10.1016/ j.jhep.2013.03.030 .
  3. ↑ Nakamoto, Shingo. Inhibidores del virus de la hepatitis C NS5A y mutaciones de resistencia a los medicamentos  // Revista mundial de  gastroenterología : diario. - 2014. - Vol. 20 , núm. 11 _ — Pág. 2902 . -doi : 10.3748 / wjg.v20.i11.2902 . —PMID 24659881 .
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  11. ↑ Berger, Carola. Los inhibidores similares a daclatasvir de NS5A bloquean la biogénesis temprana de las fábricas de replicación membranosa inducidas por el virus de la hepatitis C, independientes de la replicación del ARN  (inglés)  // Gastroenterología: revista. - 2014. - noviembre ( vol. 147 , no. 5 ). - Pág. 1094-1105.e25 . - doi : 10.1053/j.gastro.2014.07.019 . — PMID 25046163 .
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  13. ↑ La FDA aprueba un nuevo tratamiento para las infecciones crónicas del genotipo 3 de la hepatitis C , FDA (27 de julio de 2015). Archivado desde el original el 3 de octubre de 2016. Consultado el 29 de septiembre de 2016.
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