Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP, por sus siglas en inglés) son un grupo de factores de crecimiento (también denominados a veces citoquinas ) descubiertos originalmente debido a su capacidad para influir en la formación de hueso y cartílago . Ahora se ha demostrado que las proteínas BMP son uno de los principales grupos de proteínas de señalización morfogenética que organizan la construcción de tejidos en el cuerpo. La importancia de las BMP se ilustra por el hecho de que su interrupción se asocia con numerosas patologías. La desregulación del sistema de señalización de BMP es especialmente común en los cánceres. La falta de señalización de BMP es, por ejemplo, un factor importante en el desarrollo del cáncer de colon, y un exceso de señalización de BMP puede causar inflamación del esófago , provoca la aparición del "esófago de Barrett" y, por lo tanto, juega un papel importante en la manifestación de adenocarcinoma de esófago .
Inicialmente, se descubrieron siete de estas proteínas. De estos, seis (BMP2-BMP7) pertenecen a la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta. BMP1 es una metaloproteasa. Desde entonces, se han descubierto 13 proteínas BMP más. Por lo tanto, ahora se conocen veinte tipos de BMP.
Las BMP ahora se producen utilizando métodos de ingeniería genética. Las cirugías orales y ortopédicas se han beneficiado enormemente de la introducción de las preparaciones de BMP en el mercado. BMP también ha encontrado uso en medicina regenerativa. Debido a que la estimulación del crecimiento con BMP debe localizarse y mantenerse durante varias semanas, la BMP se coloca en un injerto óseo desde donde se administra gradualmente al sitio de la fractura para mejorar la osteogénesis. La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. actualmente tiene dos productos BMP aprobados para su uso en la práctica médica (fracturas de huesos largos, restauración del disco intervertebral). Estos son Infuse BMP-2 (Medtronic) y OP-1 BMP-7 (Stryker Biotech). El producto Infuse también fue aprobado para su uso en algunas áreas de la odontología, pero Medtronic fue acusada de parcialidad al realizar investigaciones para comercializar su producto. Aunque el producto cumple su propósito previsto, después de la implantación, a menudo causa irritación de la piel y el tejido muscular circundante.
Las BMP actúan sobre las células a través de receptores específicos en su superficie llamados receptores de BMP (BMPR). Las vías de señalización, incluidas BMP, BMPR y SMAD, desempeñan un papel importante en el desarrollo del corazón, el sistema nervioso central y el cartílago, así como en el desarrollo óseo posnatal. Desempeñan un papel importante en el desarrollo embrionario, en el desarrollo del embrión y en la formación temprana del esqueleto. Como tal, la interrupción de la señalización de BMP puede afectar la estructura corporal del feto en desarrollo. Por ejemplo, BMP4 y sus inhibidores de NOG y cordina ayudan a regular la polaridad fetal (es decir, la formación del eje anteroposterior del cuerpo). Las mutaciones en las BMP y sus inhibidores son responsables de una serie de enfermedades humanas que afectan al esqueleto. Algunas BMP también se denominan "proteínas morfogenéticas del cartílago" (CDMP), mientras que otras se denominan "factores de crecimiento y diferenciación" (GDF)
Para un estudio detallado de la historia del descubrimiento y aislamiento de BMP, se recomienda leer el libro de Cytokine "Bone Morphogenetic Proteins: an Unconventional Approach to Isolation of First Mammalian Morphogens" de AH Reddi e informes sobre factores de crecimiento. Se sabe desde la época de Hipócrates que los huesos tienen un gran potencial para la regeneración. Nicholas Sen, cirujano del Instituto Médico de Chicago, ha descrito el uso de injertos óseos descalcificados antisépticos en el tratamiento de la osteomielitis y ciertas deformidades óseas. Pierre Lacrot sugirió que existe una sustancia hipotética que estimula el crecimiento óseo. La teoría biológica de la morfogénesis ósea fue desarrollada por el Dr. Marshall R. Urist. Urist hizo un descubrimiento clave: estableció que las partes desmineralizadas del hueso estimulan la osteogénesis . Este descubrimiento fue publicado en 1995 en la revista Science. M. Urist propuso el nombre de "Proteína morfogenética ósea" en la literatura científica en el Journal of Dental Research en 1971. Marshall Urist murió el 4 de febrero de 2001. Se le rindió un homenaje a él y a su investigación en el Journal of Bone and Joint Surger. La inducción ósea es un proceso continuo de varios pasos. Los pasos clave son la quimiotaxis, la mitosis y la diferenciación. En los primeros estudios, H. Reddi determinó la secuencia de procesos en la morfogénesis ósea. Según este trabajo, parecía probable que los morfógenos estuvieran presentes en la matriz ósea. Utilizando un kit de bioensayo para la formación de hueso, realizó un estudio para aislar y purificar las supuestas BMP. El principal escollo en el aislamiento y purificación de BMP fue la insolubilidad de la matriz ósea desmineralizada. Para superar este obstáculo, H. Reddi y Kuber Sampath utilizaron extractos disociables como guanidina HCL 4M o SDS al 1%. Este trabajo fue un gran avance en el camino hacia la purificación final de BMP en el laboratorio de H. Reddi, y también hizo posible la clonación del gen BMP (John Wozney y colegas).
Los receptores de proteínas morfogenéticas óseas (receptores BMP) son una familia de quinasas transmembrana que incluye dos receptores de tipo I (BMPR1A y BMPR1B), así como el receptor de tipo II BMPR2 . Los tipos correspondientes también incluyen los receptores de activina ACVR1 y ACVR2. Los ligandos pertenecen a la superfamilia TGF-beta. El receptor de tipo II se une al ligando en ausencia del receptor de tipo I.
BMPR1A ( receptor de proteína morfogenética ósea, tipo IA , también CD292) es una proteína codificada en humanos por el gen BMPR1A .
Se ha demostrado que BMPR1A desempeña un papel en la diferenciación celular, la apoptosis y el desarrollo de adipocitos.
Ligandos agonistas: BMP2, BMP4, BMP6, BMP7, GDF6.
BMPR1B ( receptor de proteína morfogenética ósea, tipo B ) está codificado en el ADN humano por el gen BMPR1B y se une a proteínas morfogenéticas óseas, miembros del grupo de ligandos TGF beta . Participa en la formación ósea, el crecimiento celular y la diferenciación celular. Después de unirse al ligando, para iniciar la cascada de señalización, el receptor BMPR1B debe unirse al receptor BMP tipo 2. Como resultado, se forma un complejo receptor complejo, que consta de dos receptores del primero y dos del segundo tipo.
Contenido en células de la granulosa humana y animal y juega un papel importante en la formación de folículos ováricos.
Las proteínas del grupo BMP son potencialmente útiles en la terapia de las articulaciones vertebrales. BMP-2 y BMP-7 se han desempeñado bien en estudios clínicos para el tratamiento de varios tipos de patologías óseas, incluida la consolidación lenta y la seudoartrosis. BMP-2 y BMP-7 han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. para uso clínico en humanos. Un curso estándar de tratamiento con BMP cuesta entre $6000 y $10 000, que es significativamente más costoso que otros métodos, como el injerto óseo, pero más económico que el costo de los procedimientos requeridos en la cirugía ortopédica de múltiples etapas. BMP-7 también ha encontrado uso recientemente en el tratamiento de la enfermedad renal crónica. Curis ha logrado desarrollar el BMP-7 para este propósito. En 2001, Curis autorizó la producción de BMP-7 a Ortho Biotech Products, una subsidiaria de Johnson & Johnson.