| nalmefeno | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| IUPAC | 17-ciclopropilmetil-4,5α-epoxi-6-metilenmorfinan-3,14-diol |
| Fórmula bruta | C 21 H 25 NO 3 |
| Masa molar | 339,43 g/mol |
| CAS | 55096-26-9 |
| PubChem | 5284594 |
| banco de drogas | 06230 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | N07BB05 |
| Farmacocinética | |
| Unión a proteínas plasmáticas | 45% |
| Metabolismo | hepático |
| Media vida | 10,8 ± 5,2 horas |
| Excreción | renal |
| Métodos de administración | |
| oral, intravenoso | |
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El nalmefeno (nombres comerciales Selincro , Revex ) es un antagonista de los receptores opioides con afinidad predominante por el receptor opioide κ y, en menor medida, por el receptor opioide μ , desarrollado a principios de la década de 1970. [1] .
En 1995, la solución inyectable de nalmefeno (0,1 y 1 mg/ml) fue aprobada por la FDA con el nombre comercial "Revex" como antídoto para los agonistas opioides, incluso para el tratamiento de sobredosis de analgésicos narcóticos [2] . Revex está actualmente fuera de producción [3] .
En 2013, las tabletas de nalmefeno (18 mg) fueron aprobadas por la EMA con el nombre comercial Selincro para el tratamiento de la dependencia del alcohol. Desde 2015, también está disponible en el mercado de la Federación Rusa bajo el nombre comercial Selincro.
El nalmefeno es el primero y, hasta el momento, el único fármaco registrado para reducir el consumo de alcohol, más que para abstenerse por completo.
Como resultado del uso de nalmefeno en pacientes con dependencia del alcohol, los costes sanitarios para el tratamiento y prevención de los efectos nocivos del consumo de alcohol se reducen al cabo de un año [4] .
El nalmefeno es un antagonista opioide con afinidad predominante por el receptor opioide κ (KOP) y opioide μ (MOP) . La afinidad (afinidad, Ki ) por el receptor KOP es 3 veces mayor que por MOP y es de 0,08 nM y 0,24 nM, respectivamente [5] .
Para el receptor opioide δ (DOP) , el nalmefeno muestra una afinidad relativamente baja (16 nM) [5] .
El nalmefeno es un agonista parcial (parcial) del receptor opioide κ con una actividad intrínseca baja (eficiencia de agonismo, E máx = 29 %) [5] .
El nalmefeno es un antagonista neutral de los receptores opioides μ [ 5 ] .
El sistema opioide endógeno es uno de los principales moduladores de la actividad funcional de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales y mesolímbicas involucradas en la formación de refuerzo positivo y negativo. La evidencia preclínica sugiere que, como agonista parcial de KOP, el nalmefeno puede actuar como un antagonista funcional de KOP en condiciones asociadas con un exceso de neurotransmisión mediada por dinorfina y, por lo tanto, puede reducir los efectos de refuerzo negativos del alcohol en forma de estados aversivos que ocurren cuando deja de tomarlo. Al actuar como un antagonista de la MOP, el nalmefeno puede reducir el efecto reforzador positivo del alcohol mediado por las endorfinas β.
Diferencia en los perfiles de unión al receptor de nalmefeno y naltrexonaEl nalmefeno se diferencia de la naltrexona en que reemplaza el grupo cetona (=O, en la posición 6) con metileno (=CH 2 ), lo que aumenta drásticamente (64 veces) la afinidad por el receptor opioide κ :
| Afinidad (K i , nM) de nalmefeno y naltrexona por tres tipos clásicos de receptores opioides | |||
|---|---|---|---|
| Compuesto | fregona (μ) | COP(κ) | DOP(δ) |
| nalmefeno [5] | 0.24 | 0.08 | dieciséis |
| naltrexona [6] | 0.26 | 5.15 | 117 |
Debido a la presencia de un grupo metileno, el nalmefeno no sufre un metabolismo de primer paso en la posición 6, lo que lo distingue de la naltrexona , cuya biodisponibilidad oral baja (5%) está asociada con la restauración del grupo cetona en la posición 6, durante el primer paso por el hígado. Este aumento de la estabilidad metabólica aumenta la biodisponibilidad absoluta, que es del 41 % para el nalmefeno. La ingesta simultánea con alimentos ricos en grasas aumenta la exposición total (AUC) en un 30 % y la Cmax en un 50 %, mientras que la Tmax en el plasma sanguíneo aumenta en 30 minutos [7] .
DistribuciónLa unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 30%. El V d aparente es de unos 3200 litros [7] .
BiotransformaciónCuando se administra por vía oral, el nalmefeno sufre un amplio metabolismo hasta convertirse en el metabolito principal nalmefeno-3-O-glucurónido, principalmente por la acción de la isoenzima UGT2B7 y, en menor medida, por las isoenzimas UGT1A3 y UGT1A8. Una cantidad relativamente pequeña de nalmefeno se metaboliza a nornalmefeno mediante sulfonación por la isoenzima CYP3A4/5 y nalmefeno-3-O-sulfato. El nornalmefeno se convierte a su vez en nornalmefeno-3-O-glucurónido y nornalmefeno-3-O-sulfato. Los metabolitos no contribuyen significativamente a los efectos farmacodinámicos asociados con la exposición a los receptores opioides en humanos, con la excepción del 3-O-sulfato de nalmefeno, que tiene una actividad comparable a la del nalmefeno. Sin embargo, la concentración de nalmefeno-3-O-sulfato es inferior al 10 % de la concentración de nalmefeno. Por este motivo, es poco probable que este metabolito contribuya significativamente al desarrollo de los efectos farmacológicos del nalmefeno [7] .
DerivaciónLa conjugación con ácido glucurónico es el principal mecanismo que determina el aclaramiento de nalmefeno. La excreción renal es la principal vía de eliminación de los metabolitos de nalmefeno. El T 1/2 final es de 12,5 horas [7] .
De acuerdo con la exploración por emisión de positrones, después de la administración oral de nalmefeno a una dosis de 20 mg, la ocupación (porcentaje de receptores asociados con el ligando en un momento determinado) de los receptores opioides μ centrales es superior al 90% después de 3 horas. y permanece aproximadamente en el mismo nivel durante las próximas 26 horas [8] , lo que es comparable con parámetros similares de naltrexona [9] . Dado que la ocupación de los receptores es función de la constante de afinidad (K i ), es evidente que la "saturación" de la población de receptores KOR con nalmefeno será mayor y más prolongada que la MOR.
Solo se debe iniciar el tratamiento con nalmefeno si no hay signos físicos de abstinencia alcohólica aguda. Se recomienda el uso de "Selincro" en combinación con apoyo psicosocial a largo plazo para mantener la adherencia al tratamiento y reducir el consumo de alcohol [7] .
Para el tratamiento de la dependencia del alcohol , el nalmefeno se toma por vía oral a una dosis de 18 mg por día.
Nalmefene se usa en el modo "según sea necesario". Este régimen implica un enfoque flexible para tomar el medicamento: en los días en que existe el riesgo de beber alcohol, el paciente toma 1 tableta (18 mg) por la mañana o 1-2 horas antes de beber alcohol. Si el paciente ha comenzado a beber alcohol sin tomar el medicamento, debe hacerlo lo antes posible [el nalmefeno no tiene riesgo de interacciones no deseadas con el alcohol].
El régimen “según necesidad”, por definición, también puede interpretarse como una ingesta diaria de medicamentos de mantenimiento. La ingesta diaria de nalmefeno parece ser la más racional durante los primeros meses de tratamiento, especialmente en pacientes con excesos alcohólicos frecuentes, así como en el caso de antecedentes repetidos de omisión de una dosis temprana del fármaco por alta impulsividad o anosognosia. Es posible que el uso diario pueda tener beneficios clínicos adicionales, especialmente en pacientes propensos a disforia, anhedonia y trastornos afectivos comórbidos [10] .
El apoyo psicosocial continuado recomendado junto con el uso de Selincro es una intervención sencilla. Su objetivo principal es ayudar al paciente a tratar de reducir el consumo de alcohol y mejorar la adherencia al tratamiento, lo que se puede lograr durante una consulta de rutina con un médico general u otro proveedor de atención primaria de la salud [11] .
Para el alivio parcial de la sedación posoperatoria con opiáceos, se administró Revex (solución de 0,1 mg/ml) por vía intravenosa a una dosis de 0,025-0,1 mg (para un paciente que pesaba 100 kg). El uso en anestesiología de dosis no superiores a 1 μg/kg permite detener el efecto sedante excesivo de los analgésicos narcóticos, sin una disminución significativa del analgésico. Debido a la rápida distribución del fármaco en el organismo, la duración de la acción de las dosis parenterales que no excedan de 1 μg/kg es de 30 a 60 minutos.
Como antídoto para la sobredosis de opioides, se administró Revex (solución de 1 mg/ml) por vía intravenosa a una dosis de 0,5-1,5 mg (para un paciente que pesaba 70 kg). El efecto de una dosis de interrupción absoluta (1 mg por paciente que pesa 70 kg) dura muchas horas. El efecto analgésico de los analgésicos opioides se cancela por completo durante este período de tiempo. Por ello, ante la sospecha de dependencia física de opioides en individuos con sobredosis, se recomendó iniciar el uso de nalmefeno con una dosis de 0,1 mg. La introducción de una dosis de interrupción absoluta de nalmefeno solo es posible si no hay síntomas de abstinencia de opioides en los próximos 2 minutos [2] .
La reducción del consumo de alcohol está reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Asociación Médica Europea (EMA) y las autoridades de salud pública como un objetivo terapéutico aceptable para los pacientes que sufren dependencia del alcohol [12] [13] [14] [15] [16 ] .
El nalmefeno, tomado “a demanda”, otorga al paciente la capacidad de controlar la situación, manejar la enfermedad y el tratamiento [11] .
Nalmefeno se estudió en tres ensayos clínicos de registro de fase III: ESENSE1 , ESENSE2 y SENSE , en los que participaron 1.997 pacientes con dependencia del alcohol. Un grupo recibió nalmefeno y apoyo psicosocial, el otro recibió placebo y apoyo psicosocial. Los estudios ESENSE1 y ESENSE2 tenían dos criterios de valoración principales: (1) una reducción en el número de días de consumo excesivo de alcohol y (2) una reducción en el consumo total de alcohol [11] .
Se ha demostrado que después de 6 meses de tomar nalmefeno, el consumo de alcohol se reduce en más de un 60% [17] [18] .
El análisis de los puntos finales secundarios mostró que nalmefeno mejora la calidad de vida relacionada con la salud (según las escalas HRQoL, SF-36 y EQ-5D) [11] .
El estudio SENSE también incluyó pacientes con trastornos afectivos comórbidos (actuales o antecedentes). Se demostró que a los 13 meses de terapia, en el grupo de nalmefeno, hubo una mejoría más pronunciada en el estado de ánimo en la escala de perfil afectivo (POMS) que en el grupo de placebo. Sin embargo, debido a la pequeña proporción de tales pacientes (35 personas) en este estudio, las conclusiones sobre la eficacia del nalmefeno en relación con los trastornos afectivos comórbidos deben hacerse con cautela [10] . Sin embargo, estos datos solo confirman la suposición teórica de que el nalmefeno puede tener efectos antidepresivos, ansiolíticos y antianhedónicos, derivados lógicamente de su antagonismo funcional al receptor KOR, en condiciones asociadas con un aumento excesivo del nivel de dinorfina endógena.
Los eventos adversos más comunes informados con mayor frecuencia con nalmefeno que con placebo fueron náuseas, mareos, insomnio, dolor de cabeza, vómitos, debilidad y somnolencia.
La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve o moderada y se observaron principalmente al comienzo del tratamiento.
La tasa de discontinuación debido a efectos secundarios fue similar en los grupos de nalmefeno y placebo [11] .