La inestabilidad cromosómica ( CIN ) es uno de los tipos de inestabilidad genómica , en el que se observan cambios no clonales en el cariotipo en las generaciones hijas de células en división , a saber: pérdida o adquisición de cromosomas y sus regiones.
La inestabilidad cromosómica se observa en las células malignas de algunas leucemias y en las células de algunos tumores sólidos, especialmente en el cáncer de recto [1] . Aunque muchos tumores son aneuploides y/o portan reordenamientos cromosómicos , los cánceres con inestabilidad cromosómica se caracterizan por una frecuencia extremadamente alta de anomalías cromosómicas y su gran diversidad [2] .
El valor numérico de CIN está determinado por la altura de la clasificación de cada hebra o la pérdida de cromosomas completos ; resultando en aneuploidía . Las células normales cometen errores en la segregación cromosómica en el 1 % de las divisiones celulares, mientras que las células con NIC cometen los mismos errores en aproximadamente el 20 % de las divisiones celulares. Debido a que la aneuploidía es una característica común en las células tumorales, la presencia de aneuploidía en las células no indica necesariamente la presencia de CIN; CIN se define por una alta tasa de error [4] . Una forma de diferenciar sin CIN y aneuploidía inducida por CIN es que la CIN causa aberraciones cromosómicas amplias y variables (heterogéneas); cuando la NIC no es un factor causal, los cambios cromosómicos suelen ser más de tipo clonal [5] .
La CIN estructural difiere en que los fragmentos de cromosomas pueden duplicarse o eliminarse en lugar de cromosomas completos. El intercambio de partes de los cromosomas ( translocación ) y las adiciones y deleciones en los cromosomas también pueden ocurrir en la NIC estructural [4] .
La CIN a menudo resulta en aneuploidía . Hay tres caminos que conducen a la aneuploidía. Esto puede ocurrir debido a la pérdida de un cromosoma completo, la ganancia de un cromosoma completo o un reordenamiento de cromosomas parciales, conocido como reordenamientos cromosómicos grandes (GCR). Todos estos signos son signos de ciertos tipos de cáncer [6] . La aneuploidía segmentaria puede ocurrir debido a la eliminación, compactación o translocación que resulta de roturas en el ADN [3] , y la pérdida y ganancia de cromosomas completos a menudo se debe a errores durante la mitosis .
Los cromosomas están formados por una secuencia de ADN y proteínas (como las histonas ) que son responsables de su empaquetamiento en un cromosoma. Entonces, cuando se trata de inestabilidad cromosómica, los cambios epigenéticos también pueden entrar en juego. Los genes , por su parte, se refieren únicamente a la secuencia de ADN (unidad hereditaria), y no es necesario en absoluto tener en cuenta que se expresarán únicamente como factores epigenéticos. Los trastornos como la inestabilidad cromosómica pueden heredarse a través de los genes o adquirirse más tarde debido a influencias ambientales. Una de las formas de adquirir la inestabilidad cromosómica es el resultado de la exposición a las radiaciones ionizantes [7] . Se sabe que la radiación daña el ADN , lo que puede provocar errores en la replicación celular que pueden provocar inestabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica puede, a su vez, causar cáncer . Sin embargo, los síndromes de inestabilidad cromosómica como el síndrome de Bloom , la ataxia telangiectasia y la anemia de Fanconi se heredan [7] y se consideran enfermedades genéticas. Estos trastornos de origen neoplásico suelen tener también un fenotipo individual. Los genes que controlan la inestabilidad cromosómica se conocen como genes de inestabilidad cromosómica y controlan las vías de mitosis , replicación , reparación y modificación del ADN [8] . También controlan la transcripción y el proceso de transporte nuclear [8] .
Los estudios relacionados con la inestabilidad cromosómica se asocian con tumores sólidos, que a su vez se asocian con una masa sólida de células cancerosas que crecen en órganos sistémicos y pueden formarse en cualquier parte del cuerpo. Estos tumores son diferentes de los tumores líquidos que se producen en la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos, etc. [9] .
Aunque durante mucho tiempo se ha considerado que la inestabilidad cromosómica contribuye al desarrollo de tumores, estudios recientes han demostrado que la inestabilidad cromosómica puede promover o suprimir el desarrollo de tumores [6] . La diferencia entre las dos acciones depende de la cantidad de inestabilidad cromosómica, ya que una puntuación baja de inestabilidad cromosómica conduce a la progresión del tumor, o en otras palabras, cáncer , mientras que una puntuación alta de inestabilidad cromosómica a menudo conduce a la muerte de las células cancerosas [10] . Esto se debe a que una puntuación alta de inestabilidad cromosómica daña los mecanismos de supervivencia de la célula [10] y la célula cancerosa no puede replicarse y muere ( apoptosis ). Por lo tanto, la relación entre la inestabilidad cromosómica y el cáncer también se puede utilizar para ayudar a diagnosticar el tipo de tumor (maligno o benigno) [10] .
La mayoría de los tumores malignos sólidos humanos se caracterizan por la inestabilidad cromosómica y la ganancia o pérdida de cromosomas completos o sus fragmentos [3] . Por ejemplo, la mayoría de los cánceres colorrectales y otros cánceres sólidos se acompañan de inestabilidad cromosómica (NIC) [11] . Esto muestra que la inestabilidad cromosómica puede ser responsable del desarrollo de cánceres sólidos. Sin embargo, los cambios genéticos en un tumor no significan necesariamente que el tumor sea genéticamente inestable, ya que la "inestabilidad genómica" se refiere a diversas inestabilidades fenotípicas, incluido el fenotipo de inestabilidad cromosómica [3] .
El papel de la NIC en la carcinogénesis se ha discutido ampliamente [12] . Mientras que algunos argumentan la teoría canónica de la activación del oncogén y la inactivación del gen supresor de tumores , como Robert Weinberg, algunos argumentan que la NIC puede desempeñar un papel importante en el origen de las células cancerosas, ya que la NIC proporciona un mutador fenotípico [13] que permite que la célula acumulan más el número de mutaciones. Los académicos involucrados en esta discusión incluyen a Christoph Lengauer, Kenneth Kinzler, Keith R. Loeb, Lawrence A. Loeb, Bert Vogelstein y Peter Duesberg.
El diagnóstico de inestabilidad cromosómica se puede realizar mediante métodos analíticos a nivel celular. Los medios utilizados con frecuencia para diagnosticar la NIC son la citogenética de citometría de flujo , la hibridación genómica comparativa y la reacción en cadena de la polimerasa [3] , el cariotipo y la hibridación fluorescente (FISH) y otros métodos adecuados para su uso [14] . En la hibridación genómica comparativa, el ADN se extrae de grandes poblaciones celulares, y es probable que se determinen algunas ganancias y pérdidas [3] . El cariotipo se usa en la anemia de Fanconi , basado en cultivos de sangre total de 73 horas, que luego se tiñen con tinción de Giemsa. Después de teñir bajo un microscopio, las aberraciones de tipo cromátida son visibles [15] .