Ataxia telangiectasia

La versión actual de la página aún no ha sido revisada por colaboradores experimentados y puede diferir significativamente de la versión revisada el 14 de enero de 2020; las comprobaciones requieren 5 ediciones .
Ataxia telangiectasia
CIE-10 11.3 _
MKB-10-KM G11.3
CIE-9 334.8
MKB-9-KM 334.8 [1]
OMIM 208900
EnfermedadesDB 1025
Medline Plus 001394
Medicina electrónica derm /  691oph/319
Malla D001260
 Archivos multimedia en Wikimedia Commons

La ataxia telangiectasia ( AT), también conocida como síndrome de Louis -Bar, es una rara enfermedad hereditaria neurodegenerativa que provoca una discapacidad grave .  La enfermedad fue descrita en 1941 por la neuróloga belga Denise Louis-Bar. La ataxia da como resultado una mala coordinación, mientras que la telangiectasia da como resultado  vasos sanguíneos ligeramente dilatados; ambos signos son distintivos de la enfermedad [2] . La ataxia telangiectasia es causada por mutaciones en el gen ATM [3] , que es responsable de la respuesta celular a las roturas de doble cadena en el ADN .  

La ataxia telangiectasia afecta varios órganos y funciones del cuerpo. Primero, esta enfermedad afecta ciertas áreas del cerebro, incluido el cerebelo , lo que provoca dificultad con el movimiento y la coordinación. En segundo lugar, en la AT, el sistema inmunitario se debilita, lo que conduce a una predisposición a la infección. En tercer lugar, la reparación del ADN está alterada en la AT, lo que aumenta el riesgo de desarrollar tumores.

Los síntomas aparecen con mayor frecuencia en la primera infancia cuando los niños comienzan a caminar. Aunque los pacientes de AT por lo general comienzan a caminar a una edad normal, se tambalean o se balancean al caminar, pararse o sentarse, y pueden parecer borrachos. Al final de la edad preescolar y la edad escolar temprana, desarrollan dificultad para mover los ojos de una dirección a otra ( apraxia oculomotora ). Desarrollan dificultad para hablar o distorsionada y tragar. Algunos de ellos tienen una mayor susceptibilidad infecciosa de las vías respiratorias (infecciones de oído, sinusitis , bronquitis y neumonía ). Dado que no todos los niños se desarrollan al mismo ritmo, pueden pasar varios años antes de que se diagnostique la enfermedad. La mayoría de los niños con AT tienen síntomas neurológicos estables durante los primeros 4 a 5 años de vida, pero un número aún mayor de problemas ocurre en sus primeros años escolares.

La AT es causada por mutaciones en el gen ATM, que está involucrado en la respuesta celular al daño del ADN. La proteína codificada por el gen ATM reconoce la presencia de una ruptura de doble cadena en el ADN, después de lo cual recluta otras proteínas involucradas en la reparación del ADN y también hace que el ciclo celular se detenga hasta que se completa la reparación [4] .

Síntomas

Hay una variabilidad considerable en el curso de la TA. Los siguientes síntomas son comunes a diferentes pacientes con AT o son características importantes de AT:

Muchos niños son inicialmente mal diagnosticados con parálisis cerebral atáxica. El diagnóstico de AT no se puede hacer hasta el inicio de la edad preescolar, cuando los síntomas neurológicos de deterioro de la marcha, la coordinación de las manos, el habla y el movimiento de los ojos comienzan a aparecer o empeorar. La enfermedad es rara, por lo que los médicos no están muy familiarizados con los síntomas o los métodos de diagnóstico. Además, la aparición tardía de los síntomas puede ser un obstáculo para el diagnóstico.

Ataxia y otros problemas neurológicos

Los primeros signos de AT suelen aparecer en la infancia [5] [6] . Los niños comienzan a caminar a una edad normal, pero con el tiempo no pueden deshacerse de la inestabilidad al caminar. A veces tienen problemas para balancearse de un lado a otro, hacia adelante o hacia atrás, mientras están de pie o sentados. Caminar se vuelve más difícil durante la edad preescolar y los niños a menudo usan puertas y paredes para apoyarse. A menudo es más fácil para los niños con AT moverse rápidamente que moverse lentamente o permanecer de pie en un solo lugar. A partir de la segunda década de la vida, los niños con formas típicas de AT suelen verse obligados a utilizar una silla de ruedas para desplazarse largas distancias. Durante los años escolares, los niños pueden tener grandes dificultades para leer debido a la falta de coordinación visual. Al mismo tiempo, pueden ocurrir otros problemas con las funciones motoras finas (escribir, colorear y usar una cuchara al comer) y dificultad para hablar ( disartria ). La mayoría de estos problemas neurológicos dejan de progresar después de los 12 a 15 años, aunque los movimientos involuntarios pueden comenzar a cualquier edad y pueden empeorar con el tiempo. Estos movimientos involuntarios pueden tomar muchas formas: pequeñas sacudidas de brazos y piernas que parecen estar inquietos ( corea ), movimientos lentos con torsión de la parte superior del cuerpo ( atetosis ), posturas rígidas y torcidas ( distonía ), a veces convulsiones incontrolables ( sacudidas mioclónicas ), así como varios movimientos rítmicos y no rítmicos con intentos de acciones coordinadas ( temblor ).

Telangiectasia

El aislamiento de los vasos sanguíneos ( telangiectasia ) en la esclerótica blanca [7] del ojo generalmente ocurre a la edad de 5 a 8 años, pero a veces más tarde o no ocurre en absoluto [8] . La ausencia de telangiectasias no excluye el diagnóstico de AT. Potencialmente un problema cosmético, la telangiectasia ocular no sangra ni pica, aunque a veces se diagnostica erróneamente como conjuntivitis crónica . Tiene carácter permanente, no cambia con el tiempo, el clima o las emociones, a diferencia de otros daños visibles en los vasos sanguíneos. La telangiectasia puede aparecer al sol en la piel expuesta, especialmente en la cara y las orejas. También ocurre en la mucosa de la vejiga como una complicación tardía después de la quimioterapia con ciclofosfamida, también se ha visto en lo profundo del cerebro de personas mayores con AT y ocasionalmente ocurre en el hígado y los pulmones.

Problemas inmunológicos

Alrededor de dos tercios de las personas con AT tienen problemas con el sistema inmunitario [9] . Las anomalías más comunes son niveles bajos de una o más clases de inmunoglobulinas (subclases (IgG, IgA, IgM o IgG), incapacidad para generar anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones y cantidades bajas de linfocitos (especialmente linfocitos T) en el Algunas personas a menudo sufren infecciones de las vías respiratorias superiores (resfriados, sinusitis e infecciones del oído) e inferiores ( bronquitis y neumonía ) Todos los niños con AT deben someterse a un examen del sistema inmunitario para identificar a aquellos que tienen problemas graves que requieren tratamiento para minimizar el número y gravedad de las enfermedades infecciosas. Algunas personas con AT necesitan vacunas adicionales (especialmente aquellas con neumonía e influenza), antibióticos para brindar protección contra las infecciones y/o inyecciones de inmunoglobulina (gamma globulina). especialista en enfermedades infecciosas.

Tumores malignos

Las personas con AT tienen un riesgo significativo (aproximadamente un 25% de riesgo de vida) de cáncer , especialmente linfomas y leucemias , aunque pueden presentarse otros tipos de cáncer [10] . Cuando sea posible, el tratamiento debe evitar el uso de radioterapia y medicamentos de quimioterapia que funcionan de manera similar a la radioterapia (medicamentos radiomiméticos), ya que son tóxicos, especialmente para las personas con AT. Los detalles del problema del manejo del cáncer son bastante complejos, por lo que el tratamiento debe llevarse a cabo solo en centros oncológicos académicos y después de consultar con médicos que hayan recibido capacitación especial en TA. Desafortunadamente, no hay forma de predecir qué individuos desarrollarán cáncer. Debido a que las leucemias y los linfomas difieren de los tumores sólidos en que no progresan de estadios solitarios a metastásicos , hay menos necesidad de diagnosticarlos temprano en su aparición. Por lo tanto, la vigilancia de la leucemia y el linfoma es de poca utilidad, aparte de considerar el cáncer como una posibilidad de diagnóstico cuando se presentan inexplicablemente posibles síntomas de cáncer (p. ej., inflamación persistente de los ganglios linfáticos, fiebre).

Las mujeres que son portadoras (que tienen una copia mutante del gen ATM) tienen un riesgo aproximadamente dos veces mayor de desarrollar cáncer de mama en comparación con la población general [11] [12] . Esto incluye a todos los hijos de madres y algunos parientes femeninos. El consenso actual es que las pruebas de detección específicas no son beneficiosas, pero todas las mujeres deben someterse a una vigilancia del cáncer de rutina.

Piel

AT puede causar signos de envejecimiento prematuro, como el envejecimiento prematuro del cabello. También puede provocar vitíligo (una enfermedad autoinmune que provoca la pérdida de pigmento de la piel que produce piel moteada) y verrugas, que pueden ser grandes y no tratadas. Una pequeña cantidad de personas desarrollan afecciones cutáneas inflamatorias crónicas ( granulomas ) [13] .

Enfermedad pulmonar

La enfermedad pulmonar crónica se desarrolla en más del 25% de las personas con AT [14] . Se pueden desarrollar tres tipos principales de enfermedad pulmonar: (1) infección sinopulmonar recurrente y crónica, (2) enfermedad pulmonar causada por tos ineficaz, disfunción de la deglución y alteración de la limpieza de las vías respiratorias, (3) enfermedad pulmonar intersticial restrictiva. Esto es común en personas con AT que tienen más de una de estas condiciones leves. La enfermedad pulmonar crónica puede ocurrir debido a infecciones pulmonares recurrentes debido a la inmunodeficiencia . Las personas con este problema corren el riesgo de desarrollar bronquiectasias , una afección en la que los bronquios se dañan de forma permanente y provocan infecciones recurrentes de las vías respiratorias inferiores. La gammaglobulina para personas con deficiencias de anticuerpos y/o terapia crónica con antibióticos puede reducir los problemas de infección. Otras personas con AT tienen dificultad para respirar profundamente y pueden tener una tos ineficaz que no elimina las secreciones orales y bronquiales. Esto puede conducir a síntomas respiratorios prolongados de enfermedades virales respiratorias comunes posteriores. Las técnicas que eliminan la mucosidad pueden ser útiles para algunas personas durante las enfermedades respiratorias. Algunas personas desarrollarán problemas para tragar a medida que envejecen, lo que aumenta el riesgo de neumonía por aspiración. El daño pulmonar recurrente causado por infecciones crónicas o aspiración puede provocar fibrosis pulmonar y cicatrización. Este proceso puede mejorarse como resultado de una recuperación insuficiente en tejidos de células deficientes en ATM. Un pequeño número de personas desarrollan enfermedad pulmonar intersticial . Reducen la reserva pulmonar, dificultan la respiración, requieren oxígeno suplementario y provocan tos crónica en ausencia de infecciones pulmonares. Pueden responder al tratamiento sistémico con esteroides u otros fármacos para reducir la inflamación.

Se deben realizar pruebas de función pulmonar ( espirometría ) al menos una vez al año en niños con edad suficiente para realizarlas, se deben administrar vacunas contra la influenza y el neumococo según sea necesario, y se debe tratar la infección sinopulmonar agresiva para limitar el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica.

Comer, tragar y alimentar

La alimentación y la deglución pueden volverse difíciles para las personas con AT a medida que envejecen [15] . La alimentación se refiere a todos los aspectos de comer y beber, incluida la ingesta de alimentos y líquidos por la boca; tragar se refiere a tragar o lo que sucede después de que se introducen alimentos o líquidos en la boca. Los principales objetivos de la alimentación y la deglución son comidas seguras, adecuadas y agradables.

Los movimientos involuntarios pueden dificultar la alimentación y prolongar innecesariamente el tiempo de alimentación. Aquí puede ser más fácil alimentarlo con el dedo que con un utensilio (como una cuchara o un tenedor). Para los líquidos, a menudo es más fácil beber de un recipiente cerrado con una pajilla que de una copa abierta. Es posible que los cuidadores deban proporcionar alimentos o líquidos para la autoalimentación si es posible; de ​​lo contrario, deben alimentar a la persona con AT por sí mismos. En general, las comidas deben completarse en aproximadamente 30 minutos. Las comidas más largas pueden causar estrés, interferir con otras actividades diarias y limitar la ingesta de líquidos y nutrientes esenciales.

Si se presentan problemas para tragar ( disfagia ), tienden a presentarse en la segunda década de la vida. La disfagia es un cambio neurológico común que interfiere con la coordinación de los movimientos de la boca y la faringe (garganta) que son esenciales para una deglución segura y eficiente. Los problemas de coordinación relacionados con la boca pueden dificultar la masticación y prolongar la duración de una comida. Los problemas para tragar pueden involucrar líquidos, alimentos y saliva que ingresan a las vías respiratorias (aspiración). Las personas con disfagia no pueden toser cuando están aspirando (aspiración silenciosa). La deglución, y especialmente la deglución con aspiración silenciosa, puede provocar problemas pulmonares debido a la incapacidad para toser y eliminar los alimentos y los líquidos de las vías respiratorias.

Señales de advertencia de problemas para tragar

El ojo y la vista

Ortopedia

Muchas personas con AT desarrollan deformidades en los pies que les dificultan caminar debido a la falta de coordinación. El tratamiento temprano puede retrasar la progresión de esta deformidad. El anclaje o la corrección quirúrgica a veces mejora la estabilidad en el tobillo lo suficiente como para que el individuo camine con apoyo o para cambiar el peso de un lado al otro del asistente. La escoliosis severa es relativamente rara, pero probablemente más común que en aquellos sin AT. La fusión espinal es rara.

Fisiopatología

¿Cómo la pérdida de la proteína ATM crea trastornos multisistémicos?

Características de la proteína ATM

— Fuentes [3] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]

AT se ha descrito como un síndrome de inestabilidad del genoma, un síndrome de trastorno de reparación del ADN y respuesta al daño del ADN (DDR) . El gen ATM responsable de este trastorno multisistémico codifica una proteína del mismo nombre que coordina la respuesta celular a las roturas de doble cadena (DSB) del ADN [17] . La radioterapia, la quimioterapia que actúa como radiación (medicamentos radiomiméticos) y ciertos procesos bioquímicos y metabolitos pueden causar DSB. Cuando ocurren estas rupturas, ATM impide que la célula acepte nuevo ADN (detención del ciclo celular) y recluta y activa otras proteínas para reparar el daño. Por lo tanto, ATM permite que la célula repare su ADN antes de que se complete la división celular. Si el daño del ADN es demasiado grave, la ATM interviene en un proceso de muerte celular programada ( apoptosis ) para eliminar las células dañadas y prevenir la inestabilidad genómica [18] .

Cáncer y radiosensibilidad

En ausencia de la proteína ATM, el punto de control de la regulación del ciclo celular y la muerte celular programada en respuesta a DSB es defectuoso. Como resultado, se produce inestabilidad genómica , lo que puede conducir al desarrollo de cáncer [25] .

La irradiación y los compuestos radiomiméticos provocan DSB que, en ausencia de ATM, no pueden corregirse adecuadamente. Por lo tanto, dichos agentes pueden ser particularmente citotóxicos para las células AT y las personas con AT.

Retraso sexual/disgenesia gonadal

La infertilidad a menudo se describe como una característica de AT. Si bien esto ciertamente se aplica al modelo de ratón de AT [26] , en humanos puede ser más preciso caracterizar la anormalidad reproductiva en la atrofia sexual o disgenesia caracterizada por un retraso en el desarrollo sexual. Debido a que los DDR programados se generan para iniciar la recombinación genética involucrada en la producción de espermatozoides en el óvulo y los órganos reproductivos (un proceso conocido como meiosis ), pueden ocurrir defectos y detenciones meióticas en ausencia de ATM [26] [27] [28] .

Defectos del sistema inmunitario y cáncer relacionado con el sistema inmunitario

ATM y el sistema inmunológico

— Fuentes [29] [30] [31] [32]

Los linfocitos B de las células madre de la médula ósea en los linfocitos maduros de la periferia reorganizan segmentos especiales de su ADN [procesos de recombinación V (D) J]. Este proceso les obliga a producir DSB, que son difíciles de corregir en ausencia de un cajero automático [33] [34] [35] [36] . Como resultado, la mayoría de las personas con AT experimentan una disminución en la cantidad de linfocitos y cierto deterioro en su función (como una menor capacidad para producir anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones). Además, pequeños fragmentos de ADN en los cromosomas involucrados en los reordenamientos antes mencionados tienden a recombinarse con otros genes (translocaciones), lo que hace que las células sean propensas a desarrollar cáncer ( linfomas y leucemias ).

Cambios progericos

Las células de personas con AT muestran inestabilidad genómica , crecimiento lento y envejecimiento prematuro en cultivo, telómeros acortados y un nivel constante y bajo de respuesta al estrés [4] [37] . Estos factores pueden contribuir a la progeria (signos de envejecimiento prematuro), ya veces se observan cambios en la piel y el cabello en personas con AT. Por ejemplo, el daño en el ADN y la inestabilidad del genoma debido a la diferenciación de células madre de melanocitos (MSC) conduce al envejecimiento. Por lo tanto, ATM puede ser un "punto de control de tallo" que protege contra la diferenciación de MSC y el envejecimiento prematuro del cabello [38] .

Telangiectasia

Aún no se conoce la causa de la telangiectasia o vasos sanguíneos dilatados en ausencia de la proteína ATM.

Aumento de los niveles de alfafetoproteína (AFP)

Aproximadamente el 95 % de las personas con AT tienen niveles séricos elevados de AFP después de dos años, y los niveles medidos de AFP muestran un aumento lento con el tiempo [39] . Los niveles de AFP son muy altos en los recién nacidos y, por lo general, descienden a los niveles de los adultos entre el primer año y los 18 meses. Aún no se conoce la razón por la cual las personas con AT tienen niveles elevados de AFP.

Neurodegeneración

La AT es uno de varios trastornos de reparación del ADN que provoca daño o degeneración neurológica. Quizás algunos de los síntomas más devastadores de la AT resulten de la degeneración gradual del cerebelo , caracterizada por la pérdida de células de Purkinje y, en menor medida, de células granulares (que se encuentran exclusivamente en el cerebelo) [5] . Se desconoce la causa de esta pérdida celular, y existen muchas hipótesis basadas en experimentos realizados tanto en cultivo celular como en un modelo de ratón de AT. Las hipótesis actuales para explicar la neurodegeneración relacionada con AT incluyen las siguientes:

Estas hipótesis no pueden ser mutuamente excluyentes, y más de uno de estos mecanismos no puede ser la base de la muerte neuronal cuando ATM está ausente o es deficiente. Además, el daño cerebeloso y la pérdida de células de Purkinje y células granulares no explica todos los déficits neurológicos que ocurren en personas con AT. Los efectos de la deficiencia de ATM en otras regiones del cerebro fuera del cerebelo se están investigando activamente.

Exposición a la radiación

Las personas con AT tienen una mayor sensibilidad a la radiación ionizante (rayos X y rayos gamma). Por lo tanto, la exposición a los rayos X debe limitarse solo a lo que sea médicamente necesario, ya que la radiación ionizante puede dañar las células de tal manera que el cuerpo no pueda repararlas. Por lo general, las células pueden manejar otras formas de radiación, como los rayos ultravioleta, por lo que no es necesario tomar precauciones especiales con respecto a la luz solar.

Genética e información sobre portadores de AT

La AT es causada por mutaciones en el gen ATM , que fue aislado en 1995 [3] . ATM se encuentra en el cromosoma humano 11 (11q22.3) y consta de 69 exones repartidos en 150 kb de ADN genómico [52] .

La AT se hereda de forma autosómica recesiva . Cada padre es portador, lo que significa que tienen una copia normal del gen AT (ATM) y una copia mutada. La AT ocurre si un niño hereda un gen AT mutado de cada padre, por lo que en una familia donde ambos padres son portadores, existe una probabilidad de 1 en 4 de que el hijo nacido de los padres tenga el trastorno. El diagnóstico prenatal (y la identificación de portadores) se puede realizar en las familias si se han identificado errores (mutaciones) en los dos genes ATM del niño afectado. El proceso de identificar esto puede ser complicado y, dado que lleva tiempo, debe organizarse antes de la concepción.

La identificación de mutaciones en el gen ATM de una persona no relacionada (p. ej., si un cónyuge es portador de AT) presenta una dificultad considerable. Los genes a menudo tienen variantes ortográficas [53] ( polimorfismos ) que no afectan la función. En un gen tan grande como ATM, puede ocurrir cualquier ortografía, y los médicos no siempre pueden predecir si una ortografía en particular es capaz de causar una enfermedad. El asesoramiento genético puede ayudar a los familiares de un paciente de AT a comprender qué se puede o no analizar y cómo se deben interpretar los resultados de la prueba.

Los portadores de AT, como los padres de una persona con AT, tienen una copia mutante del gen ATM y una copia normal. Por lo general, son saludables, pero existe un mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres. Esta conclusión ha sido confirmada de diversas maneras y es objeto de investigación en la actualidad. Se recomiendan los seguimientos de rutina (incluidos los autoexámenes de mama mensuales y la mamografía de rutina relacionada con la edad) a menos que se indiquen pruebas adicionales, ya que la persona puede tener otros factores de riesgo (p. ej., antecedentes familiares de cáncer de mama).

Diagnósticos

El diagnóstico de AT suele implicar una combinación de signos clínicos neurológicos (ataxia, alteración del control ocular e inestabilidad postural) con telangiectasias y, a veces, con un aumento de enfermedades infecciosas, y se confirma por anomalías de laboratorio específicas (aumento de los niveles de AFP , aumento del daño cromosómico ). , o la muerte de los leucocitos después de la exposición a los rayos X, la ausencia de la proteína ATM en los glóbulos blancos o una mutación en cada uno de los genes ATM del individuo

En la mayoría de las personas con AT se presentan diversas anomalías de laboratorio, lo que permite realizar un diagnóstico preliminar en presencia de signos clínicos típicos. No todas las anomalías ocurren en todos los pacientes. Estas violaciones incluyen:

El diagnóstico se puede confirmar en el laboratorio determinando la ausencia o deficiencia de la proteína ATM en células sanguíneas cultivadas [55] [56] , la ausencia o deficiencia de la función ATM (quinasa) o mutaciones en ambas copias del gen ATM. Estas pruebas más especializadas no siempre son necesarias, pero son especialmente útiles si los síntomas del niño son atípicos.

Diagnóstico diferencial

Existen varios otros trastornos con síntomas o hallazgos de laboratorio similares que los médicos deben tener en cuenta al diagnosticar la AT [57] . Las tres enfermedades más comunes, a veces confundidas con AT, son:

Cada uno de estos se puede distinguir de la TA en el examen neurológico y la historia clínica.

La parálisis cerebral (PC) describe un trastorno no progresivo de la función motora como resultado de malformaciones o la aparición de daño cerebral. RS puede manifestarse de muchas maneras, representando diferentes tipos de daño cerebral; común a todas las formas de aparición de signos y síntomas del trastorno es cómo se desarrolla el niño. Sin embargo, los hitos alcanzados y las funciones neurológicas desarrolladas no se deterioran en la PC, como suele ocurrir en los niños con TA al final de la edad preescolar. La mayoría de los niños con ataxia por RS no caminan a una edad normal, mientras que la mayoría de los niños con AT empiezan a caminar a una edad normal, aunque muchas veces se "balancen" desde el principio. Sin embargo, la ataxia pura es una manifestación rara de malformaciones o daños cerebrales tempranos, y se debe considerar y buscar la posibilidad de un trastorno cerebral genético oculto en aquellos en quienes la ataxia es la principal manifestación de RS. Los niños con parálisis cerebral atáxica no mostrarán anomalías de laboratorio asociadas con la AT.

La apraxia oculomotora de Cogan es un trastorno del desarrollo raro. Los niños afectados tienen dificultad para mover los ojos solo hacia un nuevo objeto visual, por lo que girarán la cabeza más allá del objetivo para "arrastrar" el ojo hacia un nuevo objeto interesante y luego girarán la cabeza hacia atrás. Esta tendencia se hace evidente hacia el final de la infancia y la edad de los niños pequeños y generalmente mejora con el tiempo. Esto contrasta con las aparentes dificultades oculomotoras en niños con AT, que no son evidentes en la primera infancia pero se desarrollan con el tiempo. La apraxia oculomotora de Cogan suele ser un problema aislado o puede estar asociada con un retraso más amplio en el desarrollo.

La ataxia de Friedreich (AF) es la causa genética más común de ataxia en niños. Al igual que la AT, la FA es una enfermedad recesiva, que ocurre en familias sin antecedentes de deterioro. La FA es causada por una mutación en el gen de la frataxina , a menudo un número extendido de repeticiones GAA de tres bases de nucleótidos, a diferencia de las 5-33 repeticiones habituales de esta secuencia de trinucleótidos, hasta más de 65 repeticiones en cada cromosoma. Más comúnmente, la ataxia aparece entre los 10 y los 15 años de edad y difiere de la AT en la ausencia de telangiectasia y apraxia oculomotora, AFP normal y, a menudo, la presencia de escoliosis , ausencia de reflejos tendinosos y características ECG anormales. Las personas con AF parecen tener dificultad para mantenerse quietas, lo que se agrava mucho al cerrar los ojos (signo de Romberg), que no es tan evidente en las personas con AT, aunque las personas con AT pueden tener grandes dificultades para permanecer de pie en un lugar con los ojos abiertos.

Hay otras enfermedades raras que pueden confundirse con AT debido a características clínicas similares, similitud de algunas características de laboratorio o ambas. Éstos incluyen:

Comparación de hallazgos clínicos y de laboratorio para trastornos genéticos raros que pueden confundirse con AT (ver Figura 3)

A AOA1 AOA2 ATLD Oficina nacional de normas
Gene Cajero automático APTX SETX MRE11 NBS1
radiosensibilidad DSB SSB No DSB DSB
Inmunodeficiencia Sí No No No Sí
neurodegeneración Sí Sí Sí Sí No
Desarrollo temprano del sistema nervioso. Usualmente normales Normal Normal Normal Microcefalia y deterioro cognitivo
Riesgo de cáncer Sí No negativo desconocido Sí
Albumen Normal Corto Normal Normal Normal
AFP Alto Normal Alto Normal Normal

DSB: defecto de reparación de rotura de doble hebra, SSB: defecto de reparación de rotura de una sola hebra.

La ataxia por apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) es un trastorno autosómico recesivo similar a la AT que se presenta con problemas de coordinación crecientes y apraxia oculomotora, a menudo a la misma edad que la AT. Es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína aprataxina . Los individuos afectados difieren de aquellos con AT en el inicio temprano de la neuropatía periférica, la demostración temprana de dificultad para iniciar los cambios de mirada y la ausencia de telangiectasia ocular , pero las características de laboratorio son clave en sus diferencias. Las personas con AOA1 tienen AFP normal, función inmunitaria normal y, después de los 10 a 15 años de edad, tienen niveles bajos de albúmina sérica. El análisis genético del gen de la aprataxina puede confirmar el diagnóstico. No tienen un mayor riesgo de cáncer .

La ataxia de apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) es un trastorno autosómico recesivo también similar a la AT en la manifestación de problemas crecientes de coordinación y neuropatía periférica, pero la apraxia oculomotora está presente solo en la mitad de las personas afectadas. No desarrollan telangiectasias oculares. Las anomalías de laboratorio de AOA2, como AT, a diferencia de AOA1, consisten en niveles séricos elevados de AFP, pero, a diferencia de AOA1 y AT, en marcadores normales de función inmune. Las pruebas genéticas del gen de la senataxina (SETX) pueden confirmar el diagnóstico. No hay mayor riesgo de cáncer.

El trastorno similar a la ataxia telangiectasia (ATLD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad extremadamente rara causada por una mutación en el gen hMre11 que puede considerarse en el diagnóstico diferencial de la AT. Los pacientes con ATLD son muy similares a los pacientes con AT en cuanto a la demostración de ataxia cerebelosa progresiva, aumento de la sensibilidad a la radiación ionizante e inestabilidad genómica . Las pocas personas con ATLD que están bien descritas difieren de aquellas con AT por la ausencia de telangiectasia, niveles normales de inmunoglobulina más adelante en la vida y una progresión más lenta de los síntomas. Debido a su rareza, aún no se sabe si ATLD conlleva un mayor riesgo de cáncer. Debido a que las mutaciones Mre11 que dañan gravemente la proteína MRE11 son incompatibles con la vida, las personas con ATLD tienen una función parcial de la proteína Mre11 y, por lo tanto, lo más probable es que todos tengan sus propios niveles de gravedad de la enfermedad.

El síndrome de daño de Nijmegen (NBS, por sus siglas en inglés) es un trastorno genético raro similar a la inestabilidad cromosómica que se observa en las personas con AT, pero los problemas involucrados son muy diferentes. Los niños con NBS tienen microcefalia significativa, apariencia facial prominente, baja estatura y deterioro cognitivo leve, pero no experimentan deterioro neurológico con el tiempo. Al igual que las personas con AT, los niños con NBS tienen una mayor sensibilidad a la radiación, una tendencia al linfoma y la leucemia , y algunos hallazgos de laboratorio de función inmunológica alterada, pero sin telangiectasia ocular ni AFP elevada.

Curiosamente, las proteínas expresadas por los genes hMre11 (defectuoso en ATLD) y Nbs1 (defectuoso en NBS) existen en la célula como un complejo, junto con una tercera proteína expresada por el gen h Rad50 . Este complejo, conocido como complejo MRN , juega un papel importante en la reparación y señalización de daños y es necesario para el reclutamiento de ATM en los sitios de ruptura de doble cadena de ADN . Mre11 y Nbs1 también se dirigen a la fosforilación de la quinasa ATM . Por lo tanto, la similitud de las tres enfermedades puede explicarse parcialmente por el hecho de que los productos proteicos de los tres genes mutados en estos trastornos tienen vías comunes de interacción en la célula.

La diferenciación de estos trastornos a menudo se puede hacer teniendo en cuenta las características clínicas y realizando pruebas de laboratorio separadas. Cuando la distinción no es clara, los laboratorios clínicos pueden detectar anomalías genéticas de ATM, aprataxina y senataxina, y los centros especializados pueden identificar anomalías proteicas de genes potencialmente responsables como ATM, MRE11, nibrina, TDP1, aprataxina y senataxina, así como otras. Proteínas de importancia para funciones ATM como ATR, DNA-PC y RAD50.

Mantenimiento

Ataxia y otros problemas neurológicos

No existe un tratamiento conocido para retrasar o detener la progresión de los problemas neurológicos. El tratamiento de la AT es solo sintomático y de apoyo. La terapia física, ocupacional y del habla y el ejercicio pueden ayudar a preservar la función, pero no retardarán el curso de la neurodegeneración. Los ejercicios terapéuticos no deben usarse hasta el punto de la fatiga y no deben interferir con la vida diaria. Algunos medicamentos antiparkinsonianos y antiepilépticos pueden ser útiles para controlar los síntomas, pero deben recetarse en consulta con un neurólogo.

Problemas inmunológicos

Todas las personas con AT deben tener al menos una prueba inmunológica integral que mida la cantidad y el tipo de linfocitos en la sangre (linfocitos T y linfocitos B), los niveles de inmunoglobulina sérica (IgG, IgA, IgM y anticuerpos) y las respuestas de anticuerpos a Vacunas T-dependientes (p. ej., tétanos, influenza Hemophilus b) e independientes de T (polisacárido neumocócico 23-valente). En su mayor parte, el patrón de inmunodeficiencia que se observa en un paciente con AT en una etapa temprana de su vida (antes de los cinco años) será el mismo durante toda la vida de esa persona. Por lo tanto, no es necesario repetir las pruebas a menos que la persona tenga un problema infeccioso creciente. Los problemas de inmunidad a veces se pueden superar con la inmunización. Las vacunas contra los patógenos respiratorios bacterianos comunes, como la influenza Hemophilus, los neumococos y el virus de la influenza ("gripe") están disponibles comercialmente y, a menudo, ayudan a estimular las respuestas inmunitarias, incluso en personas con niveles bajos de inmunoglobulina. Si las vacunas no funcionan y el paciente sigue teniendo problemas infecciosos, la terapia con gammaglobulina (infusión IV o subcutánea de anticuerpos obtenidos de personas sanas) puede ser útil. Varias personas con AT desarrollan anomalías en las que uno o más tipos de inmunoglobulina se elevan mucho más allá del rango normal. En algunos casos, los niveles de inmunoglobulinas pueden aumentar tanto que la sangre se espesa y pierde la fluidez necesaria. La terapia para este problema debe adaptarse a los trastornos específicos encontrados y su gravedad.

Si aumenta la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas de un paciente individual, es importante reconsiderar la dirección de la terapia en caso de deterioro de las funciones inmunes. Si ocurren problemas infecciosos en los pulmones, se debe investigar la posibilidad de una deglución disfuncional con aspiración a los pulmones (ver Síntomas: Enfermedades pulmonares y Síntomas: Nutrición, deglución y alimentación arriba ).

La mayoría de las personas con AT tienen niveles bajos de linfocitos en la sangre. Este problema parece ser relativamente estable con la edad, con solo un pequeño número de personas que tienen una cantidad de linfocitos que disminuye gradualmente con la edad. En la población general, los recuentos de linfocitos muy bajos se asocian con un mayor riesgo de infección. Estas personas desarrollan complicaciones con las vacunas de virus vivos (para el sarampión, las paperas, la rubéola y la varicela), infecciones virales crónicas o graves, infecciones por hongos en la piel y la vagina e infecciones oportunistas (como la neumonía por pneumocystis). Aunque la cantidad de linfocitos a menudo se subestima en las personas con AT, rara vez tienen problemas con las infecciones oportunistas. (Una excepción a esta regla es que los problemas con verrugas crónicas o recurrentes son comunes). La función y el número de linfocitos T deben revisarse si una persona con AT recibe tratamiento con medicamentos corticosteroides , como la prednisolona , ​​durante más de unas pocas semanas o recibe tratamiento con quimioterapia contra el cáncer. Si el recuento de linfocitos es bajo en personas que toman este tipo de medicamentos, se recomienda el uso de antibióticos profilácticos para prevenir la exposición a infecciones oportunistas.

Si las pruebas muestran un deterioro significativo del sistema inmunológico, un especialista en inmunodeficiencias o enfermedades infecciosas tendrá la oportunidad de analizar varias opciones de tratamiento. La falta de inmunoglobulina o respuesta de anticuerpos a la vacuna se puede tratar con infusiones de reemplazo de gamma globulina, o se puede controlar con antibióticos profilácticos y minimizar la exposición a la infección. Si la función de los anticuerpos es normal, se deben realizar todas las inmunizaciones de rutina de los niños, incluidas las vacunas de virus vivos (contra el sarampión, las paperas, la rubéola y la varicela). Además, se deben usar varias vacunas "especiales" (es decir, no autorizadas para niños y adultos jóvenes sanos normales) para reducir el riesgo de que un paciente con AT desarrolle infecciones pulmonares. El paciente y todos los miembros de la familia deben recibir las vacunas contra la influenza cada otoño. Las personas menores de dos años con AT deben recibir tres (3) dosis de la vacuna antineumocócica conjugada ( Prevnar ) administradas con dos meses de diferencia. Las personas mayores de dos años que no hayan sido vacunadas previamente con Prevnar deben recibir dos (2) dosis de Prevnar. Al menos 6 meses después de la última vacunación con Prevnar, un niño de al menos dos años debe recibir la vacuna antineumocócica 23-valente. La inmunización con la vacuna antineumocócica 23-valente debe repetirse aproximadamente cada cinco años después de la primera dosis.

En las personas con AT que tienen un nivel bajo de IgA, se deben realizar más pruebas para determinar si el nivel de IgA es bajo o está ausente. Si está ausente, existe un riesgo ligeramente mayor de una reacción a la transfusión. Las pulseras de "Alerta Médica" no son necesarias, pero la familia y el médico tratante deben saber que si la cirugía elegida requiere una transfusión de glóbulos rojos , las células deben lavarse para reducir el riesgo de una reacción alérgica.

Las personas con AT también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. Es probable que este riesgo sea un efecto secundario de su inmunodeficiencia más que un efecto directo de la falta de la proteína ATM. Los ejemplos más comunes de tales trastornos inmunitarios en la AT incluyen trombocitopenia (ITP), varias formas de artritis y vitíligo .

Enfermedad pulmonar

Las infecciones recurrentes de los senos nasales y los pulmones pueden conducir al desarrollo de una enfermedad pulmonar crónica [14] . Estas infecciones deben tratarse con los antibióticos apropiados para prevenir y limitar las lesiones pulmonares. Se deben considerar los antibióticos cuando los niños y adultos tienen síntomas respiratorios prolongados (más de 7 días), incluso después de sugerir una infección viral. Las vacunas anuales contra la influenza y el neumococo deben administrarse según sea necesario para prevenir enfermedades respiratorias causadas por patógenos respiratorios comunes. También se debe considerar el tratamiento con antibióticos para los niños con tos crónica suelta, los que no responden a las técnicas vigorosas de limpieza pulmonar y los niños con secreción mucopurulenta de los senos paranasales o del tórax. La tos húmeda también puede estar asociada con la aspiración crónica, que debe descartarse mediante pruebas de diagnóstico adecuadas, pero la aspiración y las infecciones respiratorias no son necesariamente excluyentes entre sí. En niños y adultos con bronquiectasias, se debe usar una terapia antibiótica crónica para retrasar la progresión de la enfermedad pulmonar crónica.

El cultivo de senos paranasales puede ser necesario para guiar la terapia con antibióticos. Esto se puede hacer con la ayuda de un especialista en oído, nariz y garganta (ENT). Además, la broncoscopia diagnóstica puede ser necesaria en personas que tienen neumonía en curso , especialmente aquellas que no responden o no responden por completo a un ciclo de antibióticos.

La eliminación de la secreción bronquial es esencial para una buena salud pulmonar y puede ayudar a limitar las lesiones por infecciones pulmonares agudas y crónicas. Los niños y adultos con secreciones bronquiales elevadas pueden beneficiarse de la terapia mamaria convencional con el método manual, el dispositivo capella o el chaleco de fisioterapia torácica. La fisioterapia mamaria puede ayudar a eliminar la mucosidad del árbol bronquial inferior, pero se necesita una tos adecuada para eliminar las secreciones. En personas con capacidad pulmonar reducida y tos leve, el uso de un dispositivo insuflador-exsuflador (ayuda para la tos) puede ser útil como terapia de mantenimiento o en enfermedades respiratorias agudas para ayudar a eliminar las secreciones bronquiales de las vías respiratorias superiores. No obstante, previamente debe realizarse una valoración por parte de un neumólogo para valorar correctamente la idoneidad del paciente.

Los niños y adultos con tos seca crónica, aumento del trabajo respiratorio (frecuencia respiratoria rápida, dificultad para respirar en reposo o actividad) y sin infección deben evaluarse para detectar enfermedad pulmonar intersticial u otra enfermedad intrapulmonar para explicar los síntomas respiratorios. Se debe realizar una evaluación por un neumólogo y una TC de tórax en pacientes con síntomas de enfermedad pulmonar intersticial u otra enfermedad pulmonar no infecciosa. Las personas diagnosticadas con enfermedad pulmonar intersticial pueden beneficiarse de los esteroides sistémicos.

Alimentar, tragar y comer

La conversación oral puede ayudar a enseñar a las personas con AT cómo beber, masticar y tragar de manera más segura. La corrección del tratamiento para la deglución debe determinarse después de la evaluación por parte de un experto en patología del habla. Los dietistas pueden ayudar a tratar los problemas nutricionales recomendando cambios en la dieta, incluidos alimentos ricos en calorías o suplementos nutricionales.

Se recomienda el uso de una sonda de alimentación ( gastrostomía ) en cualquiera de los siguientes casos [58] :

Las sondas de alimentación pueden reducir el riesgo de aspiración al permitir que las personas eviten líquidos o alimentos que son difíciles de tragar y proporcionen la cantidad necesaria de calorías sin el estrés y el tiempo prolongado para comer. Las sondas de gastrostomía no impiden que las personas coman por la boca. Una vez que el tubo está colocado, el objetivo general debe ser mantener el peso en el percentil 10-25 .

Educación y socialización

La mayoría de los niños con AT tienen dificultades en la escuela debido al retraso en los tiempos de respuesta a las señales visuales, verbales o de otro tipo, el habla arrastrada y tranquila ( disartria ), el control visual alterado ( apraxia oculomotora ) y el control motor fino alterado. A pesar de estos problemas, los niños con AT a menudo asisten a la escuela si se pueden hacer las adaptaciones adecuadas para adaptarse a su discapacidad. La decisión de necesitar clases de educación especial o apoyo adicional en las aulas regulares depende en gran medida de los recursos locales. Las decisiones sobre las instituciones educativas apropiadas deben revisarse con la frecuencia que las circunstancias lo justifiquen. A pesar de muchos impedimentos neurológicos, la mayoría de las personas con AT son muy sociables y, por lo tanto, se benefician de las relaciones sólidas con sus compañeros en la escuela. Algunas personas pueden funcionar bastante bien a pesar de sus deficiencias físicas, y algunas de ellas son graduados universitarios.

Muchas de las cuestiones que requieren atención especial a menudo tienen más que ver con la manejabilidad que con las discapacidades intelectuales. Los problemas con el control del movimiento de los ojos para las personas con AT dificultan la lectura al retrasar la percepción del significado y los matices del texto. Los retrasos en la iniciación del habla y la falta de expresiones faciales llevan a la percepción de que no saben las respuestas a las preguntas. El aumento del tiempo disponible para responder a menudo se ve recompensado al completar la tarea. Es importante reconocer que la discapacidad intelectual no es una parte regular del cuadro clínico de la TA, aunque el rendimiento escolar puede ser subóptimo debido a muchas dificultades para leer, escribir y hablar. Los niños con AT muy a menudo son conscientes de su presencia y tienden a mantenerse al día con sus compañeros y maestros normales. Vivir con ataxia puede ser agotador. El mayor esfuerzo requerido para mantener la apariencia y el mayor gasto de energía en movimientos extra anormales contribuyen a la fatiga física y mental. Como resultado, para algunos, acortar la jornada escolar trae beneficios reales.

Recomendaciones generales :

Clínicas y apoyo

EE. UU., Reino Unido, Australia, Israel, Países Bajos, Alemania, Polonia, Noruega y Japón cuentan con clínicas especializadas para pacientes con AT. Estas clínicas albergan equipos médicos multidisciplinarios, incluidos neurólogos , neumólogos , inmunólogos y médicos, capaces de manejar las múltiples manifestaciones de esta enfermedad.

Epidemiología

Las personas de todas las razas y grupos étnicos se ven igualmente afectadas. La incidencia en todo el mundo se estima entre 1 en 40 000 y 1 en 100 000 personas [4] [59] .

Predicciones

La esperanza de vida de las personas con AT varía mucho. El promedio es de aproximadamente 25 años, pero continúa mejorando con los avances en la atención. Las dos causas más comunes de muerte son la enfermedad pulmonar crónica (alrededor de un tercio de los casos) y el cáncer (alrededor de un tercio de los casos).

Direcciones de investigación

Un ensayo clínico abierto de Fase II que investigó el uso de glóbulos rojos ( eritrocitos ) cargados con fosfato sódico de dexametasona descubrió que mejoraba el control de los síntomas y parecía ser bien tolerado [60] . Este procedimiento utiliza un sistema único de administración de fármacos que utiliza los propios glóbulos rojos del paciente como vehículo de administración de fármacos [61] . Dadas otras deficiencias inmunológicas en personas con AT, se requiere una evaluación adicional del potencial terapéutico de los esteroides , especialmente con respecto a la duración de cualquier beneficio y su seguridad a largo plazo.

Notas

  1. ↑ Publicación de ontología de la enfermedad monarca 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  2. ↑ Boder, E. Ataxia-telangiectasia: una descripción general. (neopr.)  // Serie Fundación Kroc. - 1985. - T. 19 . - S. 1-63 . —PMID 2415689 .
  3. ↑ 1 2 3 Savitsky, K; Bar-Shira, A., Gilad, S., Rotman, G., Ziv, Y., Vanagaite, L., Tagle, DA, Smith, S., Uziel, T., Sfez, S., Ashkenazi, M. , Pecker, I., Frydman, M., Harnik, R., Patanjali, SR, Simmons, A., Clines, GA, Sartiel, A., Gatti, RA, Chessa, L., Sanal, O., Lavin, MF, Jaspers, NG, Taylor, AM, Arlett, CF, Miki, T., Weissman, SM, Lovett, M., Collins, FS, Shiloh, Y. Un solo gen de ataxia telangiectasia con un producto similar a la cinasa PI-3 . (Inglés)  // Ciencia: revista. - 1995. - 23 de junio ( vol. 268 , núm. 5218 ). - Pág. 1749-1753 . -doi : 10.1126 / ciencia.7792600 . — PMID 7792600 .
  4. ↑ 1 2 3 Shiloh, Y; Kastan, MB ATM: estabilidad del genoma, desarrollo neuronal y caminos cruzados del cáncer. (Inglés)  // Avances en la investigación del cáncer: revista. - 2001. - vol. 83 . - pág. 209-254 . - doi : 10.1016/s0065-230x(01)83007-4 . —PMID 11665719 .
  5. ↑ 1 2 Crawford, TO Ataxia telangiectasia. (neopr.)  // Seminarios en neurología pediátrica. - 1998. - Diciembre ( vol. 5 , No. 4 ). - S. 287-294 . - doi : 10.1016/s1071-9091(98)80007-7 . —PMID 9874856 .
  6. ↑ Crawford, TO; Mandir, AS, Lefton-Greif, MA, Goodman, SN, Goodman, BK, Sengul, H., Lederman, HM Evaluación neurológica cuantitativa de la ataxia-telangiectasia. (Español)  // Neurología. — Wolters Kluwer, 2000. - 11 de abril ( vol. 54 , núm. 7 ). - P. 1505-1509 . -doi : 10.1212/ wnl.54.7.1505 . —PMID 10751267 .
  7. ↑ 1 2 Aparentemente, esto se refiere a la conjuntiva , contiene vasos sanguíneos. (aprox. traductor)
  8. ↑ Cabaña, MD; Crawford, A; Winkelstein, JA; Christensen, JR; Lederman, HM Consecuencias del diagnóstico tardío de ataxia-telangiectasia. (Español)  // Pediatría : diario. — Academia Estadounidense de Pediatría, 1998. — julio ( vol. 102 , no. 1 Pt 1 ). - P. 98-100 . -doi : 10.1542/ peds.102.1.98 . — PMID 9651420 .
  9. ↑ Nowak-Wegrzyn, A; Crawford, A; Winkelstein, JA; Carson, KA; Lederman, HM Inmunodeficiencia e infecciones en ataxia-telangiectasia  // The  Journal of Pediatrics : diario. - 2004. - abril ( vol. 144 , n. 4 ). - Pág. 505-511 . -doi : 10.1016/ j.jpeds.2003.12.046 . — PMID 15069401 .
  10. ↑ Reiman, A; Srinivasan, V., Barone, G., Last, JI, Wootton, LL, Davies, EG, Verhagen, MM, Willemsen, MA, Weemaes, CM, Byrd, PJ, Izatt, L., Easton, DF, Thompson, DJ , Taylor, A.M. Tumores linfoides y cáncer de mama en ataxia telangiectasia; efecto protector sustancial de la actividad residual de la quinasa ATM contra los tumores infantiles. (Inglés)  // Revista británica de cáncer : diario. - 2011. - 9 agosto ( vol. 105 , n. 4 ). - Pág. 586-591 . -doi : 10.1038/ bjc.2011.266 . —PMID 21792198 .
  11. ↑ Thompson, D; Duedal, S; Kirner, J; McGuffog, L; último, J; Reiman, A; Byrd, P; Taylor, M; Easton, D.F. Riesgos de cáncer y mortalidad en portadores heterocigóticos de mutaciones ATM. (Inglés)  // Revista del Instituto Nacional del Cáncer : diario. - 2005. - 1 de junio ( vol. 97 , no. 11 ). - Pág. 813-822 . -doi : 10.1093 / jnci/dji141 . —PMID 15928302 .
  12. ↑ Renwick, A; Thompson, D., Seal, S., Kelly, P., Chagtai, T., Ahmed, M., North, B., Jayatilake, H., Barfoot, R., Spanova, K., McGuffog, L., Evans, DG, Eccles, D., Breast Cancer Susceptibility Collaboration, (Reino Unido), Easton, DF, Stratton, MR, Rahman, N. Las mutaciones ATM que causan ataxia-telangiectasia son alelos de susceptibilidad al cáncer de mama. (Inglés)  // Nature Genetics  : revista. - 2006. - Agosto ( vol. 38 , no. 8 ). - P. 873-875 . -doi : 10.1038/ ng1837 . —PMID 16832357 .
  13. ↑ Paller, AS; Massey, RB, Curtis, MA, Pelachyk, JM, Dombrowski, HC, Leickly, FE, Swift, M. Lesiones granulomatosas cutáneas en pacientes con ataxia-telangiectasia. (Inglés)  // El Diario de Pediatría : diario. - 1991. - Diciembre ( vol. 119 , no. 6 ). - Pág. 917-922 . - doi : 10.1016/s0022-3476(05)83043-4 . —PMID 1960607 .
  14. ↑ 1 2 McGrath-Morrow, SA; Gower, WA, Rothblum-Oviatt, C., Brody, AS, Langston, C., Fan, LL, Lefton-Greif, MA, Crawford, TO, Troche, M., Sandlund, JT, Auwaerter, PG, Easley, B ., Loughlin, GM, Carroll, JL, Lederman, HM Evaluación y manejo de la enfermedad pulmonar en la ataxia-telangiectasia. (inglés)  // Neumología pediátrica: revista. - 2010. - Septiembre ( vol. 45 , no. 9 ). - P. 847-859 . - doi : 10.1002/pueblo.21277 . —PMID 20583220 .
  15. ↑ Lefton-Greif, MA; Crawford, TO, Winkelstein, JA, Loughlin, GM, Koerner, CB, Zahurak, M., Lederman, HM Disfagia orofaríngea y aspiración en pacientes con ataxia-telangiectasia. (Inglés)  // El Diario de Pediatría : diario. - 2000. - febrero ( vol. 136 , no. 2 ). - pág. 225-231 . - doi : 10.1016/s0022-3476(00)70106-5 . —PMID 10657830 .
  16. ↑ Farr, AK; Shalev, B; Crawford, A; Lederman, HM; Winkelstein, JA; Repka, MX Manifestaciones oculares de ataxia-telangiectasia. (inglés)  // Revista americana de oftalmología. - 2002. - diciembre ( vol. 134 , no. 6 ). - Pág. 891-896 . -doi : 10.1016 / s0002-9394(02)01796-8 . — PMID 12470759 .
  17. ↑ 12 Derheimer , FA; Kastan, MB Múltiples roles de ATM en el monitoreo y mantenimiento de la integridad del ADN. (Español)  // Cartas FEBS : diario. - 2010. - 10 de septiembre ( vol. 584 , n. 17 ). - Pág. 3675-3681 . -doi : 10.1016/ j.febslet.2010.05.031 . —PMID 20580718 .
  18. ↑ 1 2 Kurz, UE; Lees-Miller, SP Activación inducida por daños en el ADN de las vías de señalización ATM y dependientes de ATM. (Inglés)  // Reparación del ADN: revista. — vol. 3 , núm. 8-9 . - Pág. 889-900 . -doi : 10.1016/ j.dnarep.2004.03.029 . — PMID 15279774 .
  19. ↑ 12 Dar , I; Bitón, S; Shiloh, Y; Barzilai, A. Análisis de la respuesta al daño del ADN mediada por mutación de ataxia telangiectasia en neuronas cerebelosas murinas. (inglés)  // The Journal of neuroscience: la revista oficial de la Society for Neuroscience: revista. - 2006. - 19 de julio ( vol. 26 , n. 29 ). - Pág. 7767-7774 . -doi : 10.1523 / JNEUROSCI.2055-06.2006 . —PMID 16855104 .
  20. ↑ Gorodetsky, E; Calkins, S; Ahn, J; Brooks, PJ ATM, el complejo Mre11/Rad50/Nbs1 y la topoisomerasa I se concentran en el núcleo de las neuronas de Purkinje en el cerebro humano juvenil. (Inglés)  // Reparación del ADN: revista. - 2007. - noviembre ( vol. 6 , no. 11 ). - Pág. 1698-1707 . -doi : 10.1016/ j.dnarep.2007.06.011 . —PMID 17706468 .
  21. ↑ Valentín-Vega, YA; Maclean, KH, Tait-Mulder, J., Milasta, S., Steeves, M., Dorsey, FC, Cleveland, JL, Green, DR, Kastan, MB Disfunción mitocondrial en la ataxia-telangiectasia. (Español)  // Sangre. — Sociedad Americana de Hematología, 2012. - 9 febrero ( vol. 119 , núm. 6 ). - P. 1490-1500 . -doi : 10.1182 / sangre-2011-08-373639 . —PMID 22144182 .
  22. ↑ Guo, Z; Kozlov, S.; Lavin, MF; Persona, MD; Paull, TT Activación de ATM por estrés oxidativo. (Inglés)  // Ciencia. - 2010. - 22 de octubre ( vol. 330 , n. 6003 ). - Pág. 517-521 . -doi : 10.1126 / ciencia.1192912 . — PMID 20966255 .
  23. ↑ Bakkenist, CJ; Kastan, el daño del ADN de MB activa ATM a través de la autofosforilación intermolecular y la disociación de dímeros. (Inglés)  // Naturaleza: revista. - 2003. - 30 de enero ( vol. 421 , no. 6922 ). - Pág. 499-506 . -doi : 10.1038/ naturaleza01368 . —PMID 12556884 .
  24. ↑ Kanu, N; Behrens, A. ATMINistración de señalización ATM: regulación de ATM por ATMIN. (Inglés)  // Ciclo celular (Georgetown, Tex.): diario. - 2008. - 15 de noviembre ( vol. 7 , no. 22 ). - Pág. 3483-3486 . -doi : 10.4161/ cc.7.22.7044 . —PMID 19001856 .
  25. ↑ Shiloh, Y. ATM y proteínas quinasas relacionadas: protección de la integridad del genoma. (Inglés)  // Nature Reviews Cancer . - 2003. - marzo ( vol. 3 , no. 3 ). - pág. 155-168 . doi : 10.1038 / nrc1011 . — PMID 12612651 .
  26. ↑ 1 2 Barlow, C; Hirotsune, S., Paylor, R., Liyanage, M., Eckhaus, M., Collins, F., Shiloh, Y., Crawley, JN, Ried, T., Tagle, D., Wynshaw-Boris, A. Ratones atm-deficientes: un paradigma de ataxia telangiectasia. (inglés)  // Celular . - Cell Press , 1996. - 12 de julio ( vol. 86 , no. 1 ). - pág. 159-171 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80086-0 . —PMID 8689683 .
  27. ↑ Enchufe, AW; Peters, AH, Xu, Y., Keegan, KS, Hoekstra, MF, Baltimore, D., de Boer, P., Ashley, T. ATM y RPA en la sinapsis cromosómica meiótica y la recombinación. (Inglés)  // Nature Genetics  : revista. - 1997. - Diciembre ( vol. 17 , no. 4 ). - Pág. 457-461 . -doi : 10.1038/ ng1297-457 . —PMID 9398850 .
  28. ↑ Barchi, M; Roig, I., Di Giacomo, M., de Rooij, DG, Keeney, S., Jasin, M. ATM promueve el cruce XY obligado y el control del cruce y la integridad del eje cromosómico en los autosomas. (Español)  // PLOS Genética : diario. - 2008. - 23 de mayo ( vol. 4 , no. 5 ). — P.e1000076 . -doi : 10.1371 / journal.pgen.1000076 . —PMID 18497861 . publicación de acceso abierto
  29. ↑ Lumsden, JM; McCarty, T., Petiniot, LK, Shen, R., Barlow, C., Wynn, TA, Morse HC, 3rd, Gearhart, PJ, Wynshaw-Boris, A., Max, EE, Hodes, RJ Recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina está deteriorado en ratones deficientes en Atm. (Inglés)  // Revista de Medicina Experimental : diario. — Prensa de la Universidad Rockefeller, 2004. - 1 de noviembre ( vol. 200 , núm. 9 ). - P. 1111-1121 . -doi : 10.1084 / jem.20041074 . — PMID 15504820 .
  30. ↑ Franco, S.; Alt, FW; Manis, JP Vías que suprimen las roturas de ADN programadas para que no progresen hasta roturas cromosómicas y translocaciones. (Inglés)  // Reparación del ADN: revista. - 2006. - 8 de septiembre ( vol. 5 , núm. 9-10 ). - P. 1030-1041 . -doi : 10.1016/ j.dnarep.2006.05.024 . —PMID 16934538 .
  31. ↑ Callen, E; Jankovic, M., Wong, N., Zha, S., Chen, HT, Difilippantonio, S., Di Virgilio, M., Heidkamp, ​​​​G., Alt, FW, Nussenzweig, A., Nussenzweig, M. Papel esencial de las DNA-PKcs en la reparación de roturas de doble cadena de DNA y la apoptosis en linfocitos deficientes en ATM. (Inglés)  // Célula Molecular : diario. - 2009. - 15 de mayo ( vol. 34 , no. 3 ). - pág. 285-297 . -doi : 10.1016/ j.molcel.2009.04.025 . —PMID 19450527 .
  32. ↑ Bagley, J.; Singh, G; Iacomini, J. Se requiere la regulación de las respuestas al estrés oxidativo por ataxia-telangiectasia mutada para la proliferación de células T. (inglés)  // Journal of Immunology (Baltimore, Maryland: 1950): revista. - 2007. - 15 de abril ( vol. 178 , no. 8 ). - Pág. 4757-4763 . -doi : 10.4049 / jimmunol.178.8.4757 . — PMID 17404255 .
  33. ↑ Bredemeyer, AL; Sharma, GG, Huang, CY, Helmink, BA, Walker, LM, Khor, KC, Nuskey, B., Sullivan, KE, Pandita, TK, Bassing, CH, Sleckman, BP ATM estabiliza complejos de ruptura de doble cadena de ADN durante recombinación V(D)J. (Inglés)  // Naturaleza: revista. - 2006. - 27 de julio ( vol. 442 , n. 7101 ). - Pág. 466-470 . -doi : 10.1038/ naturaleza04866 . —PMID 16799570 .
  34. ↑ Bredemeyer, AL; Huang, CY; Walker, LM; Bajo, CH; Sleckman, BP La recombinación aberrante V(D)J en linfocitos deficientes mutados en ataxia telangiectasia depende de la unión de extremos de ADN no homólogos. (inglés)  // Journal of Immunology (Baltimore, Maryland: 1950): revista. - 2008. - 15 de agosto ( vol. 181 , no. 4 ). - Pág. 2620-2625 . -doi : 10.4049 / jimmunol.181.4.2620 . —PMID 18684952 .
  35. ↑ Bredemeyer, AL; Helmink, BA, Innes, CL, Calderon, B., McGinnis, LM, Mahowald, GK, Gapud, EJ, Walker, LM, Collins, JB, Weaver, BK, Mandik-Nayak, L., Schreiber, RD, Allen, PM, May, MJ, Paules, RS, Bassing, CH, Sleckman, BP Las roturas de doble cadena del ADN activan un programa genético multifuncional en los linfocitos en desarrollo. (Inglés)  // Naturaleza: revista. - 2008. - 11 de diciembre ( vol. 456 , no. 7223 ). - Pág. 819-823 . -doi : 10.1038/ naturaleza07392 . —PMID 18849970 .
  36. ↑ Callen, E; Jankovic, M., Difilippantonio, S., Daniel, JA, Chen, HT, Celeste, A., Pellegrini, M., McBride, K., Wangsa, D., Bredemeyer, AL, Sleckman, BP, Ried, T. , Nussenzweig, M., Nussenzweig, A. ATM previene la persistencia y propagación de roturas cromosómicas en los linfocitos. (inglés)  // Celular  : diario. - Cell Press , 2007. - 13 de julio ( vol. 130 , no. 1 ). - Pág. 63-75 . -doi : 10.1016 / j.cell.2007.06.016 . —PMID 17599403 .
  37. ↑ Shiloh, Y; Tabor, E; Becker, Y. La capacidad de formación de colonias de los fibroblastos cutáneos de ataxia-telangiectasia es un indicador de su senescencia temprana y una mayor demanda de factores de crecimiento. (Inglés)  // Investigación celular experimental: revista. - 1982. - julio ( vol. 140 , n. 1 ). - pág. 191-199 . - doi : 10.1016/0014-4827(82)90169-0 . —PMID 6213420 .
  38. ↑ Inomata, K; Aoto, T., Binh, NT, Okamoto, N., Tanimura, S., Wakayama, T., Iseki, S., Hara, E., Masunaga, T., Shimizu, H., Nishimura, EK El estrés genotóxico anula renovación de las células madre de los melanocitos al desencadenar su diferenciación. (inglés)  // Celular  : diario. - Cell Press , 2009. - 12 de junio ( vol. 137 , no. 6 ). - P. 1088-1099 . -doi : 10.1016 / j.cell.2009.03.037 . —PMID 19524511 .
  39. ↑ Stray-Pedersen, A; Borresen-Dale, AL, Paus, E., Lindman, CR, Burgers, T., Abrahamsen, TG La fetoproteína alfa aumenta con la edad en la ataxia-telangiectasia. (inglés)  // Revista europea de neurología pediátrica: EJPN: revista oficial de la Sociedad Europea de Neurología Pediátrica: revista. - 2007. - noviembre ( vol. 11 , no. 6 ). - Pág. 375-380 . -doi : 10.1016/ j.ejpn.2007.04.001 . —PMID 17540590 .
  40. ↑ Bitón, S; dar, yo; Mittelman, L; Pereg, Y; Barzilai, A; Shiloh, Y. La ataxia-telangiectasia nuclear mutada (ATM) media la respuesta celular a las roturas de doble cadena de ADN en células similares a neuronas humanas. (Inglés)  // Revista de Química Biológica  : revista. - 2006. - 23 de junio ( vol. 281 , n. 25 ). - Pág. 17482-17491 . -doi : 10.1074/ jbc.M601895200 . —PMID 16627474 .
  41. ↑ Herzog, KH; Chong, MJ; Kapsetaki, M; Morgan, JI; McKinnon, PJ Requerimiento de Atm en la muerte celular inducida por radiación ionizante en el sistema nervioso central en desarrollo. (Inglés)  // Ciencia: revista. - 1998. - 15 de mayo ( vol. 280 , núm. 5366 ). - P. 1089-1091 . -doi : 10.1126 / ciencia.280.5366.1089 . —PMID 9582124 .
  42. ↑ Lee, Y; Chong, MJ; McKinnon, PJ La apoptosis dependiente de la mutación de la ataxia telangiectasia después del estrés genotóxico en el sistema nervioso en desarrollo está determinada por el estado de diferenciación celular. (inglés)  // The Journal of neuroscience: la revista oficial de la Society for Neuroscience: revista. - 2001. - 1 de septiembre ( vol. 21 , n. 17 ). - Pág. 6687-6693 . — PMID 11517258 .
  43. ↑ Sordet, O; Redon, CE, Guirouilh-Barbat, J., Smith, S., Solier, S., Douarre, C., Conti, C., Nakamura, AJ, Das, BB, Nicolas, E., Kohn, KW, Bonner, WM, Pommier, Y. Activación mutada de ataxia telangiectasia por roturas de doble cadena de ADN inducidas por transcripción y topoisomerasa I. (ing.)  // Informes EMBO : diario. - 2009. - Agosto ( vol. 10 , no. 8 ). - Pág. 887-893 . - doi : 10.1038/embor.2009.97 . — PMID 19557000 .
  44. ↑ Das, BB; Antonio, S; Gupta, S; Dexheimer, T. S.; Redón, CE; Garfield, S; Shiloh, Y; Pommier, Y. La función óptima de la enzima reparadora de ADN TDP1 requiere su fosforilación por ATM y/o ADN-PK. (Español)  // El Diario EMBO : diario. - 2009. - 2 de diciembre ( vol. 28 , no. 23 ). - Pág. 3667-3680 . -doi : 10.1038/ emboj.2009.302 . —PMID 19851285 .
  45. ↑ Iourov, IY; Vorsanova, S.G.; Liehr, T; Kolotii, AD; Yurov, YB El aumento del trastorno cromosómico interrumpe abruptamente la integridad del genoma neural y media la degeneración cerebelosa en el cerebro con ataxia-telangiectasia. (Español)  // Genética Molecular Humana : diario. - Oxford University Press , 2009. - 15 de julio ( vol. 18 , no. 14 ). - Pág. 2656-2669 . doi : 10.1093 / hmg/ddp207 . —PMID 19414482 .
  46. ↑ Barzilai, A; Bitón, S; Shiloh, Y. El papel de la respuesta al daño del ADN en el desarrollo, la organización y el mantenimiento neuronal. (Inglés)  // Reparación del ADN: revista. - 2008. - 1 de julio ( vol. 7 , no. 7 ). - Pág. 1010-1027 . -doi : 10.1016/ j.dnarep.2008.03.005 . — PMID 18458000 .
  47. ↑ Bitón, S; Barzilai, A; Shiloh, Y. El fenotipo neurológico de la ataxia-telangiectasia: resolviendo un rompecabezas persistente. (Inglés)  // Reparación del ADN: revista. - 2008. - 1 de julio ( vol. 7 , no. 7 ). - P. 1028-1038 . -doi : 10.1016/ j.dnarep.2008.03.006 . —PMID 18456574 .
  48. ↑ Yang, Y; Herrup, K. Pérdida del control del ciclo celular neuronal en la ataxia-telangiectasia: un mecanismo de enfermedad unificado. (neopr.)  // The Journal of neuroscience: la revista oficial de la Society for Neuroscience. - 2005. - 9 de marzo ( vol. 25 , no. 10 ). - S. 2522-2529 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4946-04.2005 . — PMID 15758161 .
  49. ↑ Li, J; Han, YR; Plummer, M. R.; Herrup, K. El cajero automático citoplasmático en las neuronas modula la función sináptica. (inglés)  // Biología actual: CB: revista. - 2009. - 29 de diciembre ( vol. 19 , no. 24 ). - Pág. 2091-2096 . -doi : 10.1016 / j.cub.2009.10.039 . —PMID 19962314 .
  50. ↑ Las acumulaciones nucleares de HDAC4 en la deficiencia de ATM promueven la neurodegeneración en la ataxia telangiectasia. (Inglés)  // Nature Medicine  : revista. - 2012. - mayo ( vol. 18 , n. 5 ). - Pág. 783-790 . - doi : 10.1038/nm.2709 . —PMID 22466704 .
  51. ↑ ATM y la epigenética del genoma neuronal. (neopr.)  // Mech Aging Dev. - 2013. - Octubre ( vol. 134 , no. 10 ). - S. 434-439 . -doi : 10.1016 / j.mad.2013.05.005 . — PMID 23707635 .
  52. ↑ Gatti, RA; Berkel I., Boder E., Braedt G., Charmley P., Concannon P., Ersoy F., Foroud T., Jaspers NG, Lange K., et al. Localización de un gen de ataxia-telangiectasia en el cromosoma 11q22-23  (inglés)  // Nature. - 1988. - vol. 336 , núm. 6199 . - Pág. 577-580 . -doi : 10.1038/ 336577a0 . — PMID 3200306 .
  53. ↑ En las variantes ortográficas del texto  - aquí, aparentemente, se refiere a "opciones de transcripción"; es el resultado de una desafortunada elección de sinónimos en inglés en lugar de un término, aparentemente (aprox. traductor)
  54. ↑ Sol, X; Becker-Catania, SG, Chun, HH, Hwang, MJ, Huo, Y., Wang, Z., Mitui, M., Sanal, O., Chessa, L., Crandall, B., Gatti, RA Diagnóstico temprano de ataxia-telangiectasia usando pruebas de radiosensibilidad. (Inglés)  // El Diario de Pediatría : diario. - 2002. - junio ( vol. 140 , no. 6 ). - P. 724-731 . -doi : 10.1067/ mpd.2002.123879 . —PMID 12072877 .
  55. ↑ Chun, HH; sol, X; Nahás, SA; Teraoka, S; Lai, CH; Concannon, P; Gatti, RA Pruebas de diagnóstico mejoradas para ataxia-telangiectasia mediante inmunotransferencia de lisados ​​nucleares para la expresión de proteínas ATM. (Español)  // Genética Molecular y Metabolismo : diario. - 2003. - diciembre ( vol. 80 , no. 4 ). - Pág. 437-443 . -doi : 10.1016/ j.ymgme.2003.09.008 . —PMID 14654357 .
  56. ↑ Taylor, AM; Byrd, PJ Patología molecular de la ataxia telangiectasia. (Inglés)  // Revista de Patología Clínica. - 2005. - Octubre ( vol. 58 , no. 10 ). - P. 1009-1015 . -doi : 10.1136/ jcp.2005.026062 . — PMID 16189143 .
  57. ↑ Anheim, M; Trancante, C; Koenig, M. Las ataxias cerebelosas autosómicas recesivas. (Inglés)  // The New England Journal of Medicine . - 2012. - 16 febrero ( vol. 366 , n. 7 ). - Pág. 636-646 . -doi : 10.1056 / NEJMra1006610 . — PMID 22335741 .
  58. ↑ Lefton-Greif, MA; Crawford, A; McGrath-Morrow, S; Carson, KA; Lederman, HM Seguridad y satisfacción del cuidador con gastrostomía en pacientes con Ataxia Telangiectasia. (Español)  // Revista Orphanet de Enfermedades Raras : diario. - 2011. - 15 de mayo ( vol. 6 ). — Pág. 23 . -doi : 10.1186/ 1750-1172-6-23 . —PMID 21569628 .
  59. ↑ Rápido, M; Morell, D; Cromartie, E; Chamberlin, AR; Skolnick, MH; Bishop, DT La incidencia y frecuencia génica de la ataxia-telangiectasia en los Estados Unidos. (inglés)  // Revista estadounidense de genética humana : diario. - 1986. - noviembre ( vol. 39 , no. 5 ). - pág. 573-583 . —PMID 3788973 .
  60. ↑ Chesa, L; Leuzzi, V; Plebani, A; Soresina, A; Micheli, R; D'Agnano, D; Venturi, T; Molinaro, A; Fazzi, E; Marini, M; Ferremi Leali, P; Quinti, yo; Cavaliere, FM; Giralli, G; Pietrogrande, MC; Finocchi, A; Tabolli, S; Abeni, D; Magnani, M. La infusión intraeritrocitaria de dexametasona reduce los síntomas neurológicos en pacientes con ataxia teleangiectasia: resultados de un ensayo de fase 2. (Español)  // Revista Orphanet de Enfermedades Raras : diario. - 2014. - 9 de enero ( vol. 9 , no. 1 ). — Pág. 5 . -doi : 10.1186/ 1750-1172-9-5 . —PMID 24405665 .
  61. ↑ Yousefpour, P; Chilkoti, A. Cooptación de la biología para administrar fármacos. (Español)  // Biotecnología y Bioingeniería. - 2014. - Septiembre ( vol. 111 , no. 9 ). - Pág. 1699-1716 . -doi : 10.1002/ bit.25307 . — PMID 24916780 .

Enlaces