Receptor fas

El receptor Fas ( receptor Fas , abreviado FasR  ) , también conocido como antígeno apoptótico 1 ( APO-1 o APT ), grupo de diferenciación 95 ( CD95 ), o miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral 6 (TNFRSF6) es una proteína que en humanos está codificado por el gen FAS [1] [2] . Fas se identificó por primera vez usando anticuerpos monoclonales obtenidos al inmunizar ratones con la línea celular FS-7. Por lo tanto, el nombre Fas proviene del antígeno de superficie asociado a FS - 7 [3] .

El receptor Fas es un llamado receptor de muerte ubicado en la superficie de las células, cuya activación conduce a la muerte celular programada ( apoptosis ). La activación de FasR es el comienzo de una de las dos vías de apoptosis: mediada por receptor (es externa), la segunda vía es mitocondrial (interna) [4] . El gen que codifica FasR se encuentra en el cromosoma 10 en humanos y en el cromosoma 19 en ratones. Secuencias similares que están relacionadas evolutivamente (ortólogos) se encuentran en la mayoría de los mamíferos .

gen

El gen del receptor FAS se encuentra en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.31) en humanos y en el cromosoma 19 en ratones. El gen está ubicado en la hebra con sentido (+) (la llamada hebra de Watson) y tiene 25.255 bases de largo, organizadas en nueve exones que codifican la proteína.

Proteína

Informes anteriores han identificado hasta ocho variantes de empalme que se traducen en siete isoformas de proteínas. El receptor Fas que induce la apoptosis se denomina isoforma 1 y es una proteína transmembrana de tipo 1. Muchas de las otras isoformas son haplotipos raros que comúnmente se asocian con estados de enfermedad. Sin embargo, dos isoformas, la forma unida a la membrana que induce la apoptosis y la forma soluble, son productos normales cuya síntesis está regulada por la proteína citotóxica de unión al ARN TIA1 a través de corte y empalme alternativo [5] .

La proteína Fas madura contiene 319 aminoácidos, tiene un peso molecular previsto de 48 kDa y se divide en 3 dominios: un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. El dominio extracelular contiene 157 aminoácidos y es rico en residuos de cisteína. Los dominios transmembrana y citoplasmático contienen 17 y 145 aminoácidos, respectivamente. Los exones 1 a 5 codifican para la región extracelular. El exón 6 codifica para la región transmembrana. Los exones 7-9 codifican la región intracelular.

Funciones

Fas forma un complejo de señalización que inicia la muerte (DISC) tras la unión del ligando. El ligando trímero Fas (FasL), unido a una membrana en la superficie de una célula vecina, provoca la oligomerización de Fas. Hay estudios recientes que sugieren que no se puede confirmar la trimerización de Fas. Otros modelos sugieren la oligomerización de hasta 5-7 moléculas Fas en DISC [6] . Este evento también es imitado por la unión de anticuerpos agonistas de Fas, aunque alguna evidencia sugiere que la señalización apoptótica inducida por anticuerpos no es confiable cuando se estudia la señalización de Fas. Con este fin, se han utilizado varios métodos ingeniosos para trimerizar anticuerpos en estudios in vitro .

Tras la agregación posterior del dominio de muerte (DD), el complejo del receptor se internaliza mediante un mecanismo endosómico celular. Esto permite que la molécula FADD adaptativa asocie el dominio de muerte Fas con su propio dominio de muerte [7] .

FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su aminoácido terminal [8] , que facilita la unión de la enzima convertidora beta de interleucina-1 similar a FADD (FLICE), más comúnmente conocida como caspasa 8, a DED. Luego, FLICE puede autoactivarse a través de la escisión proteolítica en las subunidades p10 y p18, dos de las cuales forman la enzima heterotetrámera activa. Luego, la caspasa 8 activa se libera de DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que en última instancia conduce a la degradación del ADN, la formación de vesículas en la membrana y otros signos de apoptosis.

Recientemente, también se ha demostrado que Fas promueve el crecimiento tumoral, ya que durante la progresión del tumor a menudo se regula a la baja o las células se vuelven resistentes a la apoptosis. Las células cancerosas en general, independientemente de su sensibilidad a la apoptosis de Fas, dependen de la actividad constitutiva de Fas. Esto es estimulado por los ligandos Fas producidos por las células tumorales necesarios para un crecimiento óptimo [9] .

Aunque se ha demostrado que Fas estimula el crecimiento tumoral en los modelos de ratón antes mencionados, el análisis de la base de datos de genómica del cáncer humano mostró que FAS no se amplifica focalmente significativamente en un conjunto de datos de 3131 tumores (FAS no es un oncogén ), pero se elimina focalmente significativamente en todos los conjuntos de datos de estos 3131 tumores [10] , lo que sugiere que FAS funciona como un supresor de tumores en humanos.

En células cultivadas, FasL induce varios tipos de apoptosis de células cancerosas a través del receptor Fas. En modelos de carcinoma de colon inducido por AOM-DSS y sarcoma murino inducido por MCA, se ha demostrado que Fas actúa como un supresor de tumores [11] . Además, el receptor Fas también media la citotoxicidad específica del tumor de los linfocitos T (CTL) [12] .

Papel en la apoptosis

Algunos artículos sugieren que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa que ocurre en ciertos tipos de células a través del ensamblaje de DISC y la posterior activación de caspasa 8 . 2 y Bcl-xL) protegen contra la apoptosis mediada por Fas. Las células tipo 1 representativas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todas las cuales son líneas de linfocitos , excepto la última, que es una línea celular de adenocarcinoma de colon . Sin embargo, en la cascada de señales Fas, hay evidencia de diafonía entre los caminos externo e interno.

En la mayoría de los tipos de células, la caspasa 8 cataliza la escisión de la proteína Bid proapoptótica solo BH3 en su forma truncada, tBid. Solo los miembros BH-3 de la familia Bcl-2 interactúan exclusivamente con los miembros de la familia antiapoptóticos (Bcl-2, Bcl-xL), lo que permite que Bak y Bax se transloquen a la membrana mitocondrial externa, penetrando así en ella y facilitando la liberación de Proteínas proapoptóticas como el citocromo C y Smac/DIABLO, un antagonista de las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP).

Interacción

El receptor Fas interactúa con las siguientes proteínas:

• Caspasa 8 , [13] [14] [15]
• Caspasa 10 , [16]
• CFLAR , [14] [15]
• FADD , [13] [14] [17] [18] [19] [20]
• Ligando Fas , [13] [21] [22] [23]
• PDCD6 , [24] y
• SUMO1 [25] [26] .

Notas

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2. ↑ Inazawa J., Itoh N., Abe T., Nagata S. Asignación del gen del antígeno Fas humano (Fas ) a 10q24.1   // Genomics  : journal. - 1992. - noviembre ( vol. 14 , no. 3 ). - P. 821-822 . - doi : 10.1016/S0888-7543(05)80200-9 . —PMID 1385309 .
3. ↑ Nagata S. Primeros trabajos sobre la función de CD95, una entrevista con Shige Nagata  // Cell Death & Differentiation  : journal  . - 2004. - Julio ( vol. 11 Suplemento 1 , núm. Suplemento 1 ). - P.S23-7 . -doi : 10.1038/ sj.cdd.4401453 . —PMID 15143352 .
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Enlaces externos

• Receptor MeSH FAS+