Caspasa 8

La caspasa 8 ( inglés  Caspase 8 , abreviatura CASP8 ) es una enzima proteolítica , una de las caspasas , codificada por el gen CASP8 del mismo nombre , que en humanos se localiza en el brazo corto (brazo p) del segundo cromosoma . Lo más probable es que actúe sobre la caspasa 3 . Se han identificado ortólogos CASP8 [1] en numerosas especies de mamíferos para las que se dispone de datos completos del genoma. Estos ortólogos únicos también están presentes en las aves.

La longitud de la cadena polipeptídica de la proteína es de 479 residuos de aminoácidos y el peso molecular es de 55 391 Da [2] .

Funciones

El gen CASP8 codifica una proteína de la familia de la cisteína-proteasa del ácido aspártico (caspasa). La activación secuencial de las caspasas juega un papel central en la fase de ejecución de la apoptosis celular . Las caspasas existen como proenzimas inactivas que consisten en un prodominio, una subunidad de proteasa grande y una subunidad pequeña. La activación de la caspasa requiere un procesamiento proteolítico en residuos aspárticos internos conservados para generar una enzima heterodimérica compuesta por subunidades grandes y pequeñas. Esta proteína está implicada en la muerte celular programada provocada por la activación del receptor Fas y diversos estímulos apoptóticos. Se sugiere que el dominio efector de muerte similar a FADD N-terminal de esta proteína puede interactuar con la proteína FADD que interactúa con Fas. Esta proteína se ha encontrado en la fracción insoluble del área afectada del cerebro en pacientes con enfermedad de Huntington , pero no en pacientes con controles normales, lo que indica un papel en enfermedades neurodegenerativas . Se han descrito muchas variantes de transcritos empalmados alternativamente que codifican diferentes isoformas, aunque no todas las variantes tienen sus secuencias completas determinadas [3] .

Importancia clínica

Los trastornos genéticos muy raros del sistema inmunitario pueden ser causados ​​por mutaciones en este gen. Esta enfermedad, llamada CEDS (abreviatura de estado de deficiencia de caspasa ocho ), significa "estado de deficiencia de caspasa ocho". CEDS tiene características similares a ALPS (Síndrome Linfoproliferativo Autoinmune), otra enfermedad genética apoptótica, con la adición de un fenotipo de inmunodeficiencia. Así, las manifestaciones clínicas incluyen esplenomegalia y linfadenopatía , además de infecciones sinopulmonares recurrentes, infección recurrente por herpesvirus de las mucosas, verrugas persistentes, molusco contagioso e hipogammaglobulinemia. Ocasionalmente se observa enfermedad infiltrativa linfocítica en órganos parenquimatosos, pero la autoinmunidad es mínima y no se observan linfomas en pacientes con CEDS . El CEDS se hereda de forma autosómica recesiva [4] .

El fenotipo clínico de los pacientes con CEDS fue una paradoja, ya que se pensaba que la caspasa 8 era principalmente una proteasa proapoptótica que participa principalmente en la señalización de los receptores de muerte de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral, como Fas. El defecto en la activación de los linfocitos y la inmunidad protectora sugiere que la caspasa 8 realiza funciones de señalización adicionales en los linfocitos. Trabajos posteriores demostraron que la caspasa 8 es necesaria para la inducción del factor de transcripción "factor nuclear κB" ( NF-κB ) después de la estimulación a través de receptores de antígenos, receptores Fc o receptores tipo Toll 4 en linfocitos T, B y células NK [4] .

Se ha descubierto bioquímicamente que la caspasa 8 está involucrada en el complejo inhibidor de la quinasa NF-κB (IKK) con el complejo adaptador aguas arriba Bcl10-MALT1 (mucosa del tejido linfático), que es fundamental para la inducción de la translocación nuclear de NF-κB. Además, la forma bioquímica de la caspasa 8 difería de dos maneras. Para la vía de muerte, el zimógeno de la caspasa 8 se escinde en subunidades, que se ensamblan para formar el heterotetrámero de caspasa altamente activo y maduro, mientras que para la vía de activación, el zimógeno parece permanecer intacto, posiblemente para limitar su función proteolítica, pero aumenta su capacidad. como una proteína adaptadora [4] .

Interacción

Caspasa 8 interactúa con las siguientes proteínas:

• BCAP31 , [5]
• OFERTA , [6] [7]
• Bcl-2 , [7] [8]
• CFLAR , [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
• Caspasa 10 , [6] [7] [9] [16]
• Caspasa 2 , [7] [16]
• Caspasa 3 , [7] [16]
• Caspasa 6 , [7] [16] [17]
• Caspasa 7 , [7] [16]
• Caspasa 9 , [7] [16]
• DED , [18] [19] [20]
• FADD , [6] [9] [12] [21] [22] [23] [24]
• FasL , [6] [9]
• FasR , [6] [10] [25]
• IFT57 , [26]
• NOL3 , [27]
• PEA15 , [28] [29]
• RIPK1 , [21] [30] [31]
• TNFRSF10B , [6] [25] y
• TRAF1 . [9] [32]

Mapas metabólicos

Notas

1. ↑ Marcador filogenético OrthoMaM: secuencia de codificación CASP8 .  (indefinido) (enlace no disponible)
2. ↑ UniProt  ,  Q14790 . Consultado el 19 de octubre de 2019. Archivado desde el original el 29 de agosto de 2017.  (indefinido)
3. ↑ Entrez Gene: CASP8 caspasa 8, cisteína peptidasa relacionada con la apoptosis . Archivado desde el original el 11 de mayo de 2009. (indefinido)
4. ↑ 1 2 3 Chun HJ, Zheng L., Ahmad M., Wang J., Speirs CK, Siegel RM, Dale JK, Puck J., Davis J., Hall CG, Skoda-Smith S., Atkinson TP, Straus SE , Lenardo MJ Defectos pleiotrópicos en la activación de linfocitos causados ​​por mutaciones de caspasa-8 que conducen a la inmunodeficiencia humana  (inglés)  // Nature: journal. - 2002. - vol. 419 , núm. 6905 . - P. 395-399 . -doi : 10.1038/ naturaleza01063 . —PMID 12353035 .
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Véase también

• caspasa
• apoptosis