FADD

Proteína asociada a Fas con dominio de muerte ( ing.  Proteína asociada a Fas con dominio de muerte , abreviatura FADD ) o proteína que interactúa con el dominio de muerte del receptor Fas , también llamada MORT1 , una proteína adaptadora codificada por el gen FADD del mismo nombre , en humanos se localiza en el brazo largo (q-arm) del cromosoma 11 [1] .

FADD es una proteína adaptadora que se une a miembros de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral , como el receptor Fas , a las procaspasas 8 y 10 para formar un complejo de señalización que induce la muerte (DISC) durante la apoptosis . Además de su papel más conocido en la apoptosis, FADD también desempeña un papel en otros procesos, como la proliferación celular, la regulación del ciclo celular y el desarrollo embrionario.

Estructura

FADD es una proteína de 23 kDa que consta de 208 residuos de aminoácidos [2] . Contiene dos dominios principales: el dominio de muerte C-terminal (DD) y el dominio efector de muerte N-terminal (DED). Cada dominio, aunque comparte muy poca similitud de secuencia, es estructuralmente similar entre sí, cada uno consta de 6 α-hélices [3] [4] . DD FADD se une a los receptores, como el receptor Fas ubicado en la membrana plasmática, a través de la interacción de sus dominios de muerte [5] . Las interacciones entre los dominios de muerte son interacciones electrostáticas que involucran 2 y 3 hélices α del dominio de 6 hélices [6] . DED se une a DED de moléculas intracelulares como la procaspasa 8 [7] . Se cree que tal interacción ocurre debido a los grupos hidrofóbicos [4] .

Funciones

Apoptosis externa

Tras la estimulación con el ligando Fas (FasL), el receptor Fas se trimeriza. Muchos receptores, incluido Fas, contienen DD citoplasmático y, por lo tanto, se denominan receptores de muerte. FADD se une a la DD de esta estructura trimérica a través de su dominio de muerte [5] , lo que da como resultado el desenmascaramiento de FADD DED y el posterior reclutamiento de procaspasa 8 y 10 a través de la interacción entre FADD DED y procaspasa, respectivamente. Estas interacciones crean un complejo conocido como complejo de señalización que induce la muerte (DISC) [8] . Las procaspasas 8 y 10 se conocen como caspasas iniciadoras. Estas son moléculas inactivas, pero cuando están muy cerca de otras pro-caspasas del mismo tipo, se produce una escisión autocatalítica del residuo de aspartato en sus propias estructuras, lo que resulta en la activación de la proteína. Esta proteína activada puede escindir y activar más caspasas, iniciando la cascada de caspasas [9] . Las caspasas activadas pueden continuar escindiendo proteínas intracelulares como el inhibidor de DNasa activado por caspasa (ICAD), lo que finalmente conduce a la apoptosis celular [10] .

La unión de TRAIL a los receptores de muerte 4 y 5 ( DR4 y DR5 ) puede conducir a la apoptosis por el mismo mecanismo [11] .

La apoptosis también se puede inducir mediante la unión de ligandos al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1); sin embargo, el mecanismo por el cual esto sucede es un poco más complicado. Otra proteína adaptadora que contiene DD llamada TRADD, junto con otras proteínas, se une al TNF1R activado para formar el llamado complejo I. Esto conduce a la activación de la vía NF-κB, que promueve la supervivencia celular. Luego, este complejo se internaliza y FADD se une a TRADD a través de la interacción DD de dos proteínas adaptadoras, formando el llamado complejo II. FADD vuelve a reclutar pro-caspasa 8, que inicia una cascada de caspasas que conduce a la apoptosis [12] .

Necroptosis

FADD también juega un papel en la regulación de la necroptosis , un proceso que requiere serina/treonina quinasa, RIPK1 y RIPK3. La caspasa 8 activada escinde estas quinasas, inhibiendo la necroptosis. Debido a que la activación de la caspasa 8 requiere FADD para que las moléculas de procaspasa 8 estén muy cerca unas de otras, lo que facilita su activación, se requiere FADD para regular a la baja la necroptosis. Consistentemente, las células deficientes en FADD son propensas a la necroptosis porque no pueden reclutar y activar la procaspasa 8. FADD también puede unirse directamente a RIPK1 y RIPK3, pero la importancia de esta interacción actualmente no está clara [10] .

Muerte celular autofágica

La autofagia es un proceso que permite que las células sobrevivan en condiciones estresantes, pero también puede conducir a la muerte celular.

Usando DD, FADD interactúa con ATG5, una proteína involucrada en la autofagia. Se ha demostrado que esta interacción es importante para la muerte celular autofágica, que es inducida por el interferón gamma (IFN-γ) [13] .

Por el contrario, también se ha encontrado que inhibe la muerte celular autofágica y por lo tanto promueve la supervivencia celular. FADD se une a ATG5 en un complejo que también contiene ATG12, caspasa 8 y RIPK1. La formación de este complejo es estimulada por señalización autofágica. Luego, la caspasa 8 escinde RIPK1, lo que da como resultado la inhibición de esta señalización, lo que inhibe la muerte celular [14] .

Desarrollo embrionario

La eliminación de FADD en embriones de ratón es letal, lo que demuestra el papel de FADD en el desarrollo embrionario . Se cree que esto se debe a un desarrollo anormal del corazón [15] . Esta patología en el desarrollo del corazón puede estar asociada con la regulación dependiente de FADD de la vía NF-κB [16] .

FADD también juega un papel en el desarrollo del ojo del pez cebra [17] .

Regulación del ciclo celular

Se cree que FADD desempeña un papel en la regulación del ciclo celular de los linfocitos T. Esta regulación depende de la fosforilación de FADD en la serina 194, que lleva a cabo la caseína quinasa 1a (CKIα). Esta forma fosforilada de FADD se encuentra principalmente en el núcleo, y el contenido de FADD fosforilado aumenta significativamente en la fase G2 del ciclo celular en comparación con la fase G1, donde solo se puede detectar muy poco. Debido a que FADD se encuentra en el huso mitótico durante G2, se ha propuesto que media en la transición G2/M, pero aún se desconoce el mecanismo por el cual lo hace [18] .

Proliferación de linfocitos

FADD es necesario para la proliferación de células T cuando el receptor de células T es estimulado por un antígeno [19] . Por el contrario, FADD no afecta la proliferación de células B inducida por la estimulación del receptor de células B. Sin embargo, es necesario para la proliferación de células B inducida por la estimulación de TLR3 y TLR4 [20] .

Inflamación

La activación de la señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB) da como resultado la transcripción de varias citocinas proinflamatorias , así como genes antiapoptóticos. Se ha encontrado que la señalización de NF-κB se inhibe en células deficientes en FADD después de la estimulación de los receptores TNFR1 o Fas. Esto sugiere un papel para FADD en la activación de la vía NF-κB. Por el contrario, FADD también juega un papel en la inhibición de esta vía. Por lo general, tras la estimulación de los receptores TL4 o IL-1R1, la proteína adaptadora, MyD88, se recluta en la membrana plasmática, donde se une a la quinasa relacionada con el receptor de IL-1 (IRAK) a través de una interacción DD-DD. Esto activa una vía de señalización que da como resultado la translocación de NF-κB al núcleo, donde induce la transcripción de citoquinas inflamatorias. FADD puede interferir con la interacción entre MyD88 e IRAK al unirse a MyD88 a través de su DD y, por lo tanto, dicha interacción interrumpe la cascada que puede conducir a la translocación e inflamación de NF-κB [21] [22] .

Otras características

Se requiere FADD para una respuesta antiviral efectiva. En la infección viral, se requiere FADD para aumentar el nivel de moléculas Irf7 requeridas para la producción de IFN-α. El IFN-α es una molécula clave involucrada en la respuesta contra los virus [23] .

FADD participa en la activación de las fosfatasas , que desfosforilan e inactivan la proteína quinasa C (PKC). Sin FADD, la PKC permanece activa y puede continuar las cascadas de señalización que conducen a procesos que incluyen reordenamientos del citoesqueleto y motilidad celular [24] .

Estudios recientes también han demostrado que FADD puede desempeñar un papel en la regulación de la glucosa , y la forma fosforilada de FADD es importante para esta función [25] .

Reglamento

Localización subcelular

FADD se puede encontrar tanto en el núcleo como en el citoplasma de las células. Se cree que la fosforilación del residuo FADD Ser194 en humanos (o Ser191 en ratones) regula su localización subcelular. La secuencia de localización nuclear y la señal de exportación nuclear, ambas ubicadas en el DED FADD, también son necesarias para su entrada y salida del núcleo. Dependiendo de su localización subcelular, FADD puede desempeñar diferentes funciones. En el citoplasma, su función principal es inducir la apoptosis. Sin embargo, en el núcleo, puede tener el efecto contrario y promover la supervivencia celular.

c-VOLTEO

La proteína inhibidora celular FLICE (c-FLIP) es una proteína reguladora que contiene dos DED. Hay dos isoformas de C-FLIP: C-FLIPS y FLIP L. Originalmente se pensó que actuaba como un regulador negativo de la apoptosis al unirse a DED FADD y, por lo tanto, prevenir la unión de procaspasa 8 e inhibir la formación de DISC [26] . Sin embargo, se ha observado que tanto c-FLIP como pro-caspasa 8 pueden encontrarse en el mismo complejo DISC [27] . Por lo tanto, se ha sugerido que la presencia de c-FLIP inhibe la estrecha interacción de las procaspasas entre sí. Sin esta proximidad, las procaspasas no pueden escindirse por completo y permanecer en un estado inactivo [26] .

PKC

La actividad de la proteína quinasa C tiene un efecto negativo sobre la apoptosis mediada por el receptor Fas. Esto se debe a que inhibe el reclutamiento del receptor FADD y, por lo tanto, no se forma DISC. Se ha demostrado que con un aumento o disminución en la cantidad de PKC en las células T FADD, FasR se recluta más (aumenta) o menos (atenua), respectivamente, tras la estimulación del receptor [28] .

MKRN1

MKRN1 es una ubiquitina ligasa E3 que regula negativamente FADD, dirigiéndola hacia la degradación mediada por ubiquitina. Al mismo tiempo, MKRN1 es capaz de controlar el nivel de apoptosis [29] .

Papel en las enfermedades inflamatorias

Se han encontrado niveles elevados de FADD en los glóbulos blancos de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente recurrente , que promueve la inflamación. Se supone que en la artritis reumatoide , la estimulación de los receptores Fas en los macrófagos conduce a la formación de DISC que contienen FADD. La formación de estos secuestradores FADD lejos de MyD88 permite que MyD88 interactúe con IRAK e induzca el aumento de la inflamación asociada con esta enfermedad [30] .

Papel en tumores malignos

Dado que FADD juega un papel muy importante en la apoptosis, la pérdida de FADD puede dar a las células malignas una ventaja proliferativa, ya que la apoptosis ya no será inducida por la estimulación de los receptores Fas [22] .

Sin embargo, existe una regulación al alza significativa de FADD en el cáncer de ovario [31] y en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Todavía no está claro qué ventaja tiene esto para las células cancerosas, pero dada la función de FADD en la regulación del ciclo celular y la supervivencia celular, es probable que esté relacionado [32] . También hay niveles elevados de FADD en el cáncer de pulmón de células no pequeñas . FADD se puede utilizar como marcador predictivo para ambas enfermedades, con niveles altos de FADD correlacionados con malos resultados [33] .

Objetivo terapéutico

Taxol es un fármaco utilizado en la terapia del cáncer debido a su capacidad para interferir con el ensamblaje de los microtúbulos , lo que resulta en la detención del ciclo celular. Fosforilado en Ser194, FADD hace que las células sean más susceptibles a la detención del ciclo celular inducida por taxol. Taxol también puede inducir la apoptosis celular y esto requiere pro-caspasa 10, que se activa mediante el reclutamiento de FADD [34] .

Se ha demostrado que la activación de JNK da como resultado la fosforilación de FADD. FADD fosforilado puede inducir la detención del ciclo celular G2/M, potencialmente aumentando la estabilidad de p53 . Por lo tanto, los fármacos que pueden activar esta vía pueden tener potencial terapéutico [35] . Sin embargo, los altos niveles de FADD fosforilados se correlacionan con un mal pronóstico en muchas neoplasias malignas , como el cáncer de cabeza y cuello. Esto probablemente se deba a la activación de la vía NF-κB, que es antiapoptótica. Por lo tanto, la inhibición de la fosforilación de FADD podría desarrollarse como una posible estrategia anticancerígena [36] . Por ejemplo, se ha sugerido que la inhibición de FADD podría funcionar como una posible terapia dirigida para el cáncer de ovario resistente a los medicamentos [31] .

Interacción

Se ha observado que FADD interactúa con el receptor Fas (FasR), así como con las siguientes proteínas:

• ABCA1 , [37]
• ATG5 , [13]
• C-FLIP , [27] MKRN1, [29]
• Caseína quinasa 1α , [18]
• DEDD , [38]
• MBD4 [39]
• Mi D88 , [22]
• NACA, [40]
• PEA15 , [41]
• RIPK1 , [10]
• RIPK3 , [10]
• TRADD , [12]
• SENDERO , [11]
• Procaspasa 10 , [8] y
• Procaspasa 8 . [ocho]

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Véase también

• apoptosis