ISRIB

ISRIB
Compuesto químico
IUPAC trans-N,N'-(ciclohexano-1,4-diil)bis(2-(4-clorofenoxi)acetamida)
Fórmula bruta C 22 H 24 Cl 2 N 2 O 4
CAS 1597403-47-8
PubChem 1011240
Compuesto

El ISRIB (inhibidor integrado de la respuesta al estrés)  es un fármaco experimental que actúa como un bloqueador potente y selectivo de la respuesta al estrés del eIF2α (subunidad α del factor de iniciación de la traducción ) iniciada por la fosforilación , que previene la supresión de la síntesis de proteínas inducida por el estrés [1] . Es de suponer que ejerce este efecto mediante la modulación de la interacción entre el eIF2α fosforilado y el factor de intercambio de nucleótidos de guanina eIF2B , lo que evita la supresión de la traducción [2] . EIF2α puede activarse por fosforilación por proteínas quinasas , que a su vez son activados por procesos que estresan a las células, como infección viral , radiación ultravioleta o, en el caso de una quinasa conocida como PERK (protein kinase RNA-like endoplásmico reticulum kinase)  , como resultado del estrés asociado con el acumulación de proteínas desplegadas en el retículo endoplásmico [2] [3] .

La molécula, llamada ISRIB, se encontró al probar una gran biblioteca de compuestos para determinar la capacidad de inhibir PERK al revertir los efectos de la fosforilación de EIF2α [2] . Recibió su nombre debido a la capacidad de suprimir la respuesta compleja al estrés, conocida como ISR (respuesta integrada al estrés) [2] . Dado que se sabe que una disminución en el eIF2α fosforilado está asociada con una plasticidad sináptica y una memoria alteradas en ratones [4] , se esperaría que ISRIB aumentara la memoria. Las pruebas in vivo de ISRIB mostraron que el fármaco experimental mejoró la capacidad de los ratones con lesión cerebral para aprender y formar recuerdos en las pruebas de memoria, lo que aparentemente revirtió el deterioro causado por la lesión cerebral traumática [5] . El tratamiento con ISRIB también corrige los déficits en la memoria espacial y mejora la memoria de trabajo en ratones más viejos [6] .

Debido a que ISRIB es capaz de suprimir selectivamente la inhibición de la traducción inducida por la activación de la respuesta integrada al estrés ( ISR ), se ha demostrado que puede atenuar la gravedad de la fibrosis pulmonar en ratones jóvenes y viejos [7] .

En experimentos con el nematodo Caenorhabditis elegans , se descubrió que la inhibición de ISR aumenta la vida útil [8] [9] . En este sentido, la inhibición farmacológica de la ISR puede ser un enfoque terapéutico prometedor para ralentizar el proceso de envejecimiento, y la ISRIB en sí misma puede clasificarse como un geroprotector [8] .

Véase también

Notas

  1. ↑ Rabouw HH , Langereis MA , Anand AA , Visser LJ , de Groot RJ , Walter P. , van Kuppeveld FJM. La molécula pequeña ISRIB suprime la respuesta integrada al estrés dentro de una ventana definida de activación.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2019. - 5 febrero ( vol. 116 , núm. 6 ). - Pág. 2097-2102 . -doi : 10.1073/ pnas.1815767116 . —PMID 30674674 .
  2. ↑ 1 2 3 4 Sidrauski C. , Acosta-Alvear D. , Khoutorsky A. , Vedantham P. , Hearn BR , Li H. , Gamache K. , Gallagher CM , Ang KK , Wilson C. , Okreglak V. , Ashkenazi A . , Hann B. , Nader K. , Arkin MR , Renslo AR , Sonenberg N. , Walter P. La liberación farmacológica del freno de la traducción del ARNm mejora la memoria cognitiva.  (inglés)  // ELife. - 2013. - 28 de mayo ( vol. 2 ). - P.e00498-00498 . -doi : 10.7554 / eLife.00498 . — PMID 23741617 .
  3. ↑ Sekine Y. , Zyryanova A. , Crespillo-Casado A. , Fischer PM , Harding HP , Ron D. Respuestas al estrés. Las mutaciones en un factor de iniciación de la traducción identifican el objetivo de un compuesto que mejora la memoria.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2015. - 29 de mayo ( vol. 348 , no. 6238 ). - P. 1027-1030 . -doi : 10.1126 / ciencia.aaa6986 . —PMID 25858979 .
  4. ↑ Costa-Mattioli M. , Gobert D. , Harding H. , Herdy B. , Azzi M. , Bruno M. , Bidinosti M. , Ben Mamou C. , Marcinkiewicz E. , Yoshida M. , Imataka H. , Cuello AC , Seidah N. , Sossin W. , Lacaille JC , Ron D. , Nader K. , Sonenberg N. Control traslacional de la plasticidad sináptica del hipocampo y la memoria mediante la eIF2alfa quinasa GCN2.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2005. - 25 agosto ( vol. 436 , n. 7054 ). - P. 1166-1173 . -doi : 10.1038/ naturaleza03897 . — PMID 16121183 .
  5. ↑ Chou A. , Krukowski K. , Jopson T. , Zhu PJ , Costa-Mattioli M. , Walter P. , Rosi S. La inhibición de la respuesta integrada al estrés revierte los déficits cognitivos después de una lesión cerebral traumática.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2017. - 1 de agosto ( vol. 114 , n. 31 ). - Pág. 6420-6426 . -doi : 10.1073/ pnas.1707661114 . —PMID 28696288 .
  6. ↑ Krukowski K. , Nolan A. , Frias ES , Boone M. , Ureta G. , Grue K. , Paladini MS , Elizarraras E. , Delgado L. , Bernales S. , Walter P. , Rosi S. Potenciador cognitivo de molécula pequeña revierte la disminución de la memoria relacionada con la edad en ratones.  (inglés)  // ELife. - 2020. - 1 de diciembre ( vol. 9 ). -doi : 10.7554 / eLife.62048 . — PMID 33258451 .
  7. ↑ Watanabe Satoshi , Markov Nikolay S. , Lu Ziyan , Aillon Raul Piseaux , Soberanes Saul , Runyan Constance E. , Ren Ziyou , Grant Rogan A. , Maciel Mariana , Abdala-Valencia Hiam , Politanska Yuliya , Nam Kiwon , Sichizya Lango , Kihshen Hermon G. , Joshi Nikita , McQuattie-Pimentel Alexandra C. , Morimoto Richard I. , Reyfman Paul A. , Budinger GR Scott , Misharin Alexander V. El restablecimiento de la proteostasis con ISRIB previene la fibrosis pulmonar  . – 2020. – 27 febrero. -doi : 10.1101/ 2020.02.26.965566 .
  8. ↑ 1 2 Derisbourg, M., Wester, L., Baddi, R. y Denzel, MS (2020). eIF2B extiende la vida útil a través de la inhibición de la respuesta integrada al estrés . bioRxiv. doi : 10.1101/2020.08.13.244970
  9. ↑ Derisbourg, MJ, Wester, LE, Baddi, R. y Denzel, MS (2021). La pantalla de mutagénesis descubre la extensión de la vida útil a través de la inhibición integrada de la respuesta al estrés sin una traducción de ARNm reducida. Comunicaciones de la naturaleza, 12(1 ) , 1678. PMID 33723245 PMC 7960713

Literatura