Geroprotectores (traducción literal “proteger contra la vejez ”) es el nombre general de un grupo de sustancias en relación a las cuales se ha encontrado la capacidad de aumentar la vida útil de los animales. Los geroprotectores tienen un efecto positivo en la calidad de vida de los organismos, incluido el aumento de la esperanza de vida, el aumento de la resistencia al estrés, la reducción de la tasa de desarrollo de diversas enfermedades relacionadas con la edad, etc.
Desde la antigüedad, las personas se han esforzado por encontrar formas de superar el envejecimiento, incluida la invención de sustancias que retrasan el envejecimiento y similares. Quizás la primera mención en la historia de la piedra filosofal , conocida por su capacidad para prolongar la vida, pertenezca a Hermes Trismegistus (aproximadamente en el siglo III-II aC). Heródoto (siglo V a. C.) menciona la fuente de la juventud , que contiene un tipo especial de agua que restaura la juventud y da longevidad a todos los que la beben. Esta fuente fue objeto de una búsqueda por parte de la expedición Ponce de León en el siglo XVI. A la condesa húngara Elisabeth Bathory (siglo XVI) se le atribuye el vampirismo: según la leyenda, mató a niñas para preservar su juventud con la ayuda de su sangre. El médico francés Charles Edouard Brown-Séquard (siglo XVIII) creía que las inyecciones de extractos de testículos de animales podían curar muchas de las dolencias físicas de la vejez.
El término "geroprotector" fue introducido por primera vez por la profesora Ana Aslan en 1954 en el Instituto Rumano de Geriatría y Gerontología, y el primer geroprotector, en el mismo lugar, en Rumania , propuso el fármaco "gerovital", con el que Aslan y sus colegas intentaron para rejuvenecer a la gente. Gerovital consistía en una mezcla de novocaína ( procaína ) con vitaminas. [una]
Hasta la fecha, la rapamicina , la metformina , SkQ y algunas otras se pueden distinguir entre las principales sustancias geroprotectoras prometedoras. Hay evidencia de que su uso prolonga la vida de organismos modelo ( Canorhabditis elegans , mosca de la fruta , ratón doméstico , rata gris , etc.), y en muchos casos reduce la probabilidad de enfermedades asociadas con el envejecimiento. Posteriormente, se pueden aplicar para mejorar la vida de una persona. Sin embargo, hasta la fecha, no existen medicamentos que puedan ralentizar de forma fiable el envejecimiento humano.
Para una variedad actualmente pequeña de geroprotectores, se pueden distinguir las siguientes clasificaciones.
Origen:
1. Natural (algunas hormonas, vitaminas, etc.)
2. Sintéticos (compuestos a base de geroprotectores naturales, rapamicina, SkQ, etc.)
Según el mecanismo de acción:
Son muchos los trabajos que muestran las propiedades geroprotectoras de algunos antioxidantes. Sin embargo, no existe una correlación clara entre las propiedades antioxidantes y la extensión de la vida.
Para los antioxidantes naturales (vitaminas A , E y C , carnosina , carotenoides , ácido succínico , berberina , hormonas dihidroepiandrosterona ( DHEA ), etc.), existe evidencia de prolongar la vida de los animales con un mayor contenido de ellos en el cuerpo.
Entre los antioxidantes sintéticos, se pueden distinguir los antioxidantes dirigidos a las mitocondrias ( SkQ , mitoQ, etc.). Para SkQ1, hay una gran cantidad de datos sobre sus propiedades geroprotectoras [2] . Asimismo, algunos datos indican el efecto geroprotector de los fullerenos C60 como antioxidantes.
2. Reguladores del metabolismo
Se muestran propiedades geroprotectoras para los siguientes reguladores metabólicos:
3. Reguladores de vías de señalización
Existen sustancias que pueden activar o inhibir determinadas vías de señalización asociadas al proceso de envejecimiento; algunos de ellos tienen propiedades geroprotectoras.
Por ejemplo, la rapamicina es un inhibidor de la vía de señalización de mTOR . Hasta la fecha, numerosos estudios han demostrado sus propiedades geroprotectoras [3] . Las proteínas de la familia de las sirtuinas son reguladores de las vías de señalización asociadas con el envejecimiento. En algunos casos se encuentran propiedades geroprotectoras por sus activadores (por ejemplo, el resveratrol ).
4. Senolíticos
Los senolíticos inician selectivamente la muerte de las células senescentes , lo que en algunos casos puede conducir a un aumento de la vida útil.
5. Miméticos CR
Los miméticos CR (CR - del inglés restricción calórica - restricción calórica) crean cambios en el metabolismo de la célula, imitando la restricción calórica, que, según numerosos experimentos, puede ser una buena manera de retrasar el envejecimiento. Las sustancias candidatas de este grupo con algunas propiedades geroprotectoras son el resveratrol , el oxaloacetato , la 2-desoxi-D-glucosa ( 2DG ), etc. La 2DG bloquea algunas enzimas implicadas en el metabolismo de la glucosa ; esta sustancia prolonga la vida de los gusanos C. elegans [ 4] , sin embargo, no prolonga la vida de las ratas en concentraciones no tóxicas [5] .
6. Preparaciones de péptidos
El uso de ciertas preparaciones de péptidos , que son conjuntos de péptidos cortos, en muchos casos tiene un efecto positivo en la reducción del desarrollo de enfermedades seniles. Los neuropéptidos pueden tener un efecto neuroproyectivo (por ejemplo, la corteza puede estimular los procesos de reparación en el cerebro después de los efectos estresantes con mayor eficacia en los ancianos); El extracto de próstata puede ser eficaz en los trastornos relacionados con la edad de la función de la próstata, etc.
Hasta la fecha, un fármaco aprobado oficialmente no puede estar destinado a combatir el envejecimiento, porque el envejecimiento no se considera una enfermedad. Sin embargo, se están discutiendo estrategias para el uso de geroprotectores para prolongar la vida humana [6] . Existen fármacos con propiedades geroprotectoras ya utilizados en medicina ( rapamicina , metformina ). También hay algunos agentes que se enfocan en el envejecimiento de una sola célula, como el suero antienvejecimiento MitoVitan®/MitoVitan® basado en iones Skulachev ( SkQ ), que se usa para revertir el envejecimiento de la piel. A pesar de que por el momento no existen fármacos que puedan ralentizar de forma fiable el envejecimiento humano, existen fármacos en el mercado que se promocionan como geroprotectores (por ejemplo, Gerovital H3 ), aunque no hay evidencia de su efecto sobre el proceso de envejecimiento. .
A diferencia de los fármacos geriátricos destinados a tratar enfermedades en personas mayores o mejorar la calidad de vida, los geroprotectores pueden utilizarse en edades jóvenes y adultas.
La rapamicina es un fármaco inmunosupresor y su uso conduce a un aumento en la vida útil de muchos organismos. La rapamicina es un inhibidor de la vía de señalización de mTOR y tiene actividad anticancerígena. En 2006, se demostró por primera vez que la rapamicina prolongaba la vida de los eucariotas [7] . Más tarde, en varios estudios, se observó un aumento en la vida útil de los ratones. Se ha demostrado que aumenta la vida útil en ratones en un 28-38 % desde el inicio del fármaco (el fármaco se comenzó a administrar a los ratones a la edad de 20 meses) y un 9-14 % del aumento general en la vida útil máxima [8] . En ratones, la rapamicina prolonga la vida útil debido a sus propiedades anticancerígenas al ralentizar e inhibir la formación de nuevos tumores y el crecimiento de los viejos [9] [10] . Por lo tanto, la rapamicina podría considerarse como un posible fármaco antienvejecimiento para las personas mayores, pero en dosis altas puede suprimir el sistema inmunológico de una persona, haciéndola más propensa a las infecciones.
La metformina es un medicamento que se usa para tratar la diabetes tipo 2 . Además, se investiga su uso en otras enfermedades, así como como geroprotector. Así, cuando los ratones recibieron el fármaco en dosis bajas, la esperanza de vida de los ratones aumentó en un 5 % en comparación con lo normal, mientras que la aparición de enfermedades relacionadas con la edad se retrasó. Al mismo tiempo, las dosis más altas resultaron ser tóxicas y la esperanza de vida de los ratones tratados con ellas fue baja [11] .
Otro experimento realizado en gusanos redondos mostró el importante papel de la activación de AMPK ( proteína quinasa activada por AMP ), que desempeña un papel en la señalización de la insulina , el equilibrio energético sistémico y el metabolismo de la glucosa y las grasas. La metformina provoca un aumento en la cantidad de moléculas de oxígeno tóxicas en la célula, pero esto tiene el efecto contrario y aumenta la vida útil de las células a largo plazo. Los gusanos tratados con metformina envejecieron mucho más lentamente y se mantuvieron saludables por más tiempo [12] . Se necesitan más estudios para mostrar la posibilidad de extrapolar los datos obtenidos a humanos.
Se ha demostrado que el 17-alfa-estradiol mejora la función metabólica, aumenta la sensibilidad a la insulina y reduce la grasa y la inflamación en ratones macho de edad avanzada. En estudios con ratones, aumentó la vida útil promedio de los ratones macho en un 19 % y la vida útil máxima en un 7 % cuando el tratamiento comenzó a los 16 meses de edad, pero no tuvo ningún efecto positivo o negativo en las hembras. Este resultado fue replicado con éxito en un estudio posterior realizado por el grupo del Programa de Pruebas de Intervención (ITP) [13]
SkQ es una clase de antioxidantes dirigidos a las mitocondrias. SkQ puede retrasar el desarrollo de algunos signos de envejecimiento y aumentar la vida útil de una amplia variedad de animales [14] . Dependiendo de la especie, la sustancia puede reducir la mortalidad temprana, aumentar la esperanza de vida y prolongar la edad máxima de los animales de prueba). Además, es posible utilizar SkQ en el tratamiento de enfermedades seniles. SkQ1 se utiliza como ingrediente activo en Visomitin colirio para el síndrome del ojo seco , que se manifiesta con mayor frecuencia en la vejez. También está previsto que los fármacos basados en SkQ se utilicen en otras enfermedades seniles, incluidas las enfermedades neurodegenerativas , etc.
En estudios farmacológicos de longevidad [15] , se demostró que los perros [16] , los ratones [17] y las ratas [18] tratados con dosis bajas de deprenil (selegilina) o BPAP vivieron significativamente más que sus pares tratados con solución salina.
Al probar sustancias para detectar la presencia de propiedades geroprotectoras y estudiar los mecanismos de su acción, se utilizan organismos modelo: Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster , roedores (ratones, ratas, etc.), etc. Varias vías de señalización están involucradas en los procesos de envejecimiento . Los geroprotectores pueden estar destinados a cambiar el trabajo (apagado o activación) de los participantes en dichas vías. Se están desarrollando activamente métodos para la búsqueda y detección de geroprotectores. Una de las formas es analizar redes de genes basadas en datos de expresión en organismos y células jóvenes y adultos [19] [20] y buscar posibles objetivos farmacológicos entre los participantes en las vías de señalización involucradas en los procesos de envejecimiento [21] . Hablamos también de la búsqueda de fármacos que modulen los cambios a nivel epigenético que se producen durante el envejecimiento [22] .
Existe una base de datos de geroprotectores Geroprotectores, estructurando datos sobre estudios de potenciales geroprotectores, que contiene alrededor de 260 registros de diversas sustancias y sus estudios en 13 organismos modelo (a noviembre de 2015) [23] .
Los geroprotectores se pueden utilizar en edades jóvenes y maduras. Sin embargo, es necesario estudiar la seguridad de su uso a largo plazo. Entonces, a partir de los datos de la literatura, se puede juzgar que muchos geroprotectores, además de un efecto positivo en el cuerpo, también tienen efectos secundarios pronunciados. Tales, por ejemplo, como un aumento de la carcinogénesis en el colon ( α-tocoferol ( vitamina E )), un aumento de la incidencia de adenomas de los islotes pancreáticos ( betacaroteno y retinol ), un aumento de la concentración de colesterol y un aumento en su depósito en la aorta ( selenio ), una aceleración del metabolismo en los huesos (hormona del crecimiento), inducción de tumores hepáticos ( dehidroepiandrosterona (DHEA)) y otros.