Los receptores tipo Toll ( inglés Toll-like receptor, TLR; del alemán toll - grande, delicioso ) son una clase de receptores celulares con un fragmento transmembrana que reconocen las estructuras conservadoras de los microorganismos y activan la respuesta inmunitaria celular . Desempeñan un papel clave en la inmunidad innata . Por ejemplo, el receptor tipo toll 4 reconoce y se une a una estructura de pared celular bacteriana gramnegativa conservada , lipopolisacárido . El nombre se le dio debido a la similitud con la proteína, que está codificada por el gen Toll descubierto en 1985 en Drosophila .
Hay 13 receptores tipo toll de mamíferos conocidos, abreviados como TLR1 a TLR13 , que se unen a varios ligandos y son producidos en el cuerpo por varios tipos de células. En humanos, hay 10 receptores tipo toll (de TLR1 a TLR10), en ratones, 12 (de TLR1 a TLR9, así como TLR11-13). El gen TLR11 humano contiene varios codones de terminación y la proteína no se sintetiza. Se supone que este gen está reprimido en humanos debido a la homología del ligando natural con la profilina humana y su potencial respuesta a esta proteína.
En 1985, mientras estudiaba varias mutaciones en la mosca de la fruta, la famosa bióloga alemana Christiane Nüsslein-Volhard descubrió larvas mutantes con una parte ventral del cuerpo subdesarrollada . Su línea inmediata fue "¡Das war ja toll!" ("¡Eso es clase!"). El epíteto toll (cool) se le dio más tarde al gen correspondiente como su nombre. [una]
En 1996, se descubrió que este gen es responsable no solo de la polarización dorso-ventral durante el desarrollo embrionario, sino también de la resistencia de Drosophila a la infección por hongos. Este descubrimiento del científico francés Jules Offman fue galardonado con el Premio Nobel en 2011. En 1997, Ruslan Medzhitov y Charles Janeway de la Universidad de Yale descubrieron un gen homólogo similar al peaje en mamíferos (ahora llamado TLR4 ). [2] TLR4 parece inducir la activación del factor nuclear kappa-B NF-κB de manera similar a la de la interleucina-1 . Finalmente, en 1998, se descubrió que el ligando del receptor era el componente de la pared celular de las bacterias Gram-negativas , el lipopolisacárido .
Después de la activación de los receptores de tipo toll, se produce su oligomerización. El receptor oligomérico es capaz de unirse a varias proteínas adaptadoras intracelulares que proporcionan la transducción de señales posterior. Estas proteínas tienen un sitio de unión específica a los receptores toll-like activados , dominio TIR (del inglés Toll-interleukin-1 receptor ), que consta de 3 sitios conservativos implicados en la interacción proteína-proteína. En total, hay 5 proteínas adaptadoras de dominio TIR : MyD88 , TIRAP , TRIF , TRAM y SARM . Los diferentes receptores tienen su propio conjunto de estas proteínas adaptadoras necesarias para la transmisión de señales. Solo el receptor TLR4 puede unirse a las 5 proteínas.
En el estado inactivo, los receptores de tipo toll están presentes en la membrana en un estado monomérico. Cuando se activan, se dimerizan, lo que conduce a la posterior transducción de señales en la célula. La mayoría de los receptores forman homodímeros, mientras que, por ejemplo, TLR2 forma heterodímeros con TLR1 o TLR6 , dependiendo del ligando. La activación de los receptores tipo toll se produce tras la unión de ligandos, que para ellos son ciertas estructuras de bacterias, virus y hongos. El funcionamiento de algunos receptores tipo toll también puede depender de los correceptores. Por ejemplo, el receptor TLR4 para el reconocimiento de lipopolisacárido bacteriano requiere la presencia de MD-2 , CD14 y proteína de unión a lipopolisacárido .
Después de la unión del ligando y la activación del receptor, se une en el citoplasma a las proteínas adaptadoras que contienen el dominio TIR , cuyo conjunto varía según el tipo de receptor y la vía de señalización. Por ejemplo, TLR3 se une a TICAM-1 ( TRIF ). TLR4 puede interactuar con MyD88 y TIRAP , induciendo la síntesis de citocinas proinflamatorias, o con TICAM-1 y TICAM-2 , lo que lleva a la síntesis de interferones . Las proteínas adaptadoras se unen a enzimas quinasas específicas (IRAK1 , IRAK4 , TBK1 o IKKi ) que amplifican significativamente la señal y, en última instancia, conducen a la inducción de ciertos genes que determinan la respuesta inflamatoria de la célula. En general, los receptores tipo toll se encuentran entre los moduladores de genes celulares más potentes.
Los receptores tipo Toll son activados por varios ligandos, que son principalmente componentes estructurales de bacterias, virus y hongos. También difieren en las proteínas adaptadoras a las que se unen sus fragmentos citosólicos. Los receptores generalmente se localizan en la membrana celular, pero también pueden estar dentro de la célula. El conjunto de receptores tipo toll varía según el tipo de célula.
| Receptor | Ligando(s) | Localización de ligandos | Proteínas adaptadoras | Localización de receptores | tipo de célula |
|---|---|---|---|---|---|
| TLR1 | numerosos triacil lipopéptidos | bacterias | MyD88 / TIRAP | superficie celular |
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| TLR2 | numerosos glicolípidos | bacterias | MyD88/TIRAP | superficie celular |
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| lipoproteínas | bacterias | ||||
| lipopéptidos | bacterias | ||||
| ácido lipoteicoico | bacterias | ||||
| peptidoglicano | bacterias grampositivas | ||||
| HSP70 | células huésped | ||||
| zimosano | Champiñones | ||||
| Otro | |||||
| TLR3 | ARN de doble cadena , poli I:C | virus | TRIF | membrana plasmática externa y membrana del endosoma |
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| TLR4 | lipopolisacárido | Bacterias Gram-negativo | MyD88/TIRAP/TRIF/ TRANVÍA | superficie celular |
|
| algunas proteínas de choque térmico | Bacterias y células huésped | ||||
| fibrinógeno | células huésped | ||||
| fragmentos de sulfato de heparán | células huésped | ||||
| fragmentos de ácido hialurónico | células huésped | ||||
| Otro | |||||
| TLR5 | flagelina | bacterias | MiD88 | superficie celular |
|
| TLR6 | numerosos diacilipopéptidos | micoplasma | MiD88/MAL | superficie celular | |
| TLR7 | imidazoquinolina | Pequeños componentes sintéticos | MiD88 | intracelular |
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| loxoribina (análogo a la guanosina ) | |||||
| bropirimina | |||||
| ARN monocatenario | |||||
| TLR8 | pequeños componentes sintéticos; ARN monocatenario | MiD88 | intracelular |
| |
| TLR9 | regiones no metiladas del ADN CpG | bacterias | MiD88 | intracelular |
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| TLR10 | desconocido | desconocido | MiD88 | superficie celular | |
| TLR11 | Perfilina | bacterias uropatógenas | MiD88 | superficie celular |
|
| TLR12 | desconocido | desconocido | desconocido | ||
| TLR13 | desconocido | desconocido | desconocido |