Hemoglobinopatías

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Hemoglobinopatías
Especialización hematología

Las hemoglobinopatías son un grupo de trastornos y patologías hereditarias de la sangre que afectan principalmente a los glóbulos rojos . [1] Estos son trastornos monogénicos y, en la mayoría de los casos, se heredan como rasgos autosómicos dominantes . [2]

Hay dos grupos principales de hemoglobinopatías: variantes estructurales anormales de la hemoglobina, causadas por mutaciones en los genes que la codifican, y talasemias , que son causadas por una síntesis insuficiente de moléculas de hemoglobina normales. Las principales variedades estructurales de hemoglobina son HbS , HbE y HbC . Los principales tipos de talasemia son la talasemia alfa y la talasemia beta. [3]

Estas dos patologías pueden coexistir porque algunas condiciones que provocan anomalías en las estructuras de las proteínas de la hemoglobina también afectan a su síntesis. Algunas variantes estructurales de la hemoglobina no causan patología ni anemia y, por lo tanto, a menudo no se clasifican como hemoglobinopatías. [4] [5]

Biología estructural de la hemoglobina

Las variantes normales de la hemoglobina humana son proteínas tetraméricas que contienen dos pares de cadenas de globina, cada una de las cuales consta de una cadena similar a alfa (similar a) y una cadena similar a beta (similar a β). Cada cadena de proteína de globina está asociada con un fragmento de hemo que contiene hierro. A lo largo de la vida, la síntesis de cadenas tipo alfa y tipo beta (también llamadas no tipo alfa) se equilibra de manera que su relación es relativamente constante y no hay exceso de un tipo u otro. [6]

Las cadenas similares a α y β específicas que se incorporan a la hemoglobina están altamente reguladas durante el desarrollo: 

Clasificación de las hemoglobinopatías

A) Calidad

Anomalías estructurales

Variantes de la hemoglobina: Las variantes estructurales de la hemoglobina son trastornos cualitativos de la síntesis que conducen a cambios en la estructura (primaria, secundaria, terciaria y/o cuaternaria) de la molécula de hemoglobina. La mayoría de los cambios en la estructura de la hemoglobina no causan enfermedades y, con mayor frecuencia, se detectan de manera incidental o durante la evaluación del recién nacido. Un subconjunto de diferentes variantes estructurales de la hemoglobina puede causar patologías graves cuando se hereda en estado homocigoto o heterocigoto complejo en combinación con otras variaciones estructurales o mutaciones que conducen a la talasemia. Las consecuencias clínicas de tales condiciones pueden incluir anemia debido a hemólisis o policitemia debido a cambios en la afinidad del oxígeno por la hemoglobina anormal. Los ejemplos comunes de variantes de hemoglobina asociadas con la hemólisis incluyen Hb creciente (Hb S) y Hb C. Las variantes de hemoglobina generalmente se pueden determinar mediante ensayos basados ​​en proteínas; sin embargo, es posible que se requieran métodos basados ​​en el ADN para diagnosticar variantes con resultados de análisis de proteínas ambiguos o inusuales. 

Las principales consecuencias funcionales de la síntesis de hemoglobinas con trastornos estructurales se pueden clasificar de la siguiente manera: 

  • Cambio en las propiedades físicas (solubilidad): Las mutaciones comunes de beta-globina pueden cambiar la solubilidad de la molécula de hemoglobina: la Hb S polimeriza con la desoxigenación, mientras que la Hb C cristaliza. [9]
  • Estabilidad proteica reducida (inestabilidad): Las variantes inestables de hemoglobina son mutaciones que hacen que la molécula de hemoglobina se precipite espontáneamente o bajo estrés oxidativo, lo que resulta en anemia hemolítica. La hemoglobina desnaturalizada precipitada puede adherirse a la capa interna de la membrana plasmática de los glóbulos rojos (eritrocitos) y formar cuerpos de Heinz. [diez]
  • Cambio en la afinidad por el oxígeno: las moléculas de Hb con alta o baja afinidad por el oxígeno tienen más probabilidades de lo normal de asumir un estado relajado (R, oxi) o un estado tenso (T, desoxi), respectivamente. Las variantes con alta afinidad por el oxígeno (estado R) causan policitemia (p. ej., Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Las variantes con baja afinidad por el oxígeno pueden causar cianosis (p. ej., Hb Kansas, Hb Beth Israel). [once]
  • Oxidación del hierro hemo: las mutaciones en el sitio de unión del hemo, especialmente aquellas que afectan a los residuos de histidina proximales o distales conservados, pueden producir M-hemoglobina, en la que el átomo de hierro del hemo se oxida de un estado ferroso (Fe2+) a un estado trivalente (Fe3+). ) una condición con metahemoglobinemia resultante. [once]

B) Cuantitativa

Interrupción de la síntesis

El cambio en el número de copias (p. ej., deleción , duplicación ) es una causa genética común de trastornos cuantitativos de la hemoglobina, y también pueden ocurrir reordenamientos complejos y fusiones de genes de globina.

  •     Las talasemias son defectos cuantitativos que dan como resultado una disminución en el nivel de un tipo de cadena de globina, creando un desequilibrio en la proporción de cadenas similares a alfa y beta. Como se señaló anteriormente, esta proporción normalmente está estrictamente regulada para evitar la acumulación de cadenas de globina en exceso del mismo tipo. Las cadenas en exceso que no se integran en la hemoglobina forman complejos no funcionales que se depositan en los eritrocitos. Esto puede conducir a la destrucción prematura de glóbulos rojos en la médula ósea (beta-talasemia) y/o en la sangre periférica (alfa-talasemia). Tipos:
  •         Alfa
  •         Beta (grande)
  •         Beta (pequeño)

Variantes de la hemoglobina

Las variedades estructurales separadas de hemoglobina no son necesariamente patológicas. Por ejemplo, la hemoglobina de Valletta y la hemoglobina de Marsella son dos variantes no patológicas de la hemoglobina.

  • HbS
  • HbC
  • HbE
  • Hb de Bart
  • Hb D-Punjab
  • HbO (Hb O-árabe)
  • Hb G-Filadelfia
  • HbH
    • Hb resorte constante
  • Hb Hasharon
  • Hemoglobina Kenia [12]
  • Hb Korle-Bu
  • Hb Lepore
  • HbM
  • Hab Kansas [13] [14]
  • Hb N-Baltimore
  • Hb esperanza
  • Pisa

Modelos de migración electroforética

Las variantes de hemoglobina pueden identificarse mediante electroforesis en gel [14] .

Electroforesis alcalina [15]

En electroforesis alcalina, las hemoglobinas A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, I y H se ubican en orden de movilidad creciente.

Por lo general, para diagnosticar la anemia de células falciformes, se miden las hemoglobinas anormales que migran a la posición S para ver si la hemoglobina precipita en la solución de bisulfito de sodio.

Electroforesis ácida [15]

Con electroforesis ácida, la movilidad de la hemoglobina aumenta en este orden: F, A=D=G=E=O=Lepore, S y C.

Usando estos dos métodos, se determinan variantes anormales de hemoglobina. Por ejemplo, Hgb G-Philadelphia migrará con S en electroforesis alcalina y migrará con A en electroforesis ácida, respectivamente.

Evolución

Ciertas hemoglobinopatías (y enfermedades asociadas como la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa ) parecen haber conferido una ventaja evolutiva, especialmente en organismos heterocigotos , en áreas endémicas de malaria . Los plasmodios palúdicos viven dentro de los glóbulos rojos, pero interrumpen su función. En pacientes predispuestos a una eliminación rápida de eritrocitos, esto puede conducir a la destrucción temprana de las células infectadas con el parásito y aumentar las posibilidades de supervivencia del portador de este rasgo. [dieciséis]

Funciones de la hemoglobina
  • Transporte de oxígeno de los pulmones a los tejidos: esto se debe a una interacción especial de las cadenas de globina que permite que la molécula absorba más oxígeno donde su contenido aumenta y libera oxígeno a una concentración baja de oxígeno.
  • Transferencia de dióxido de carbono de los tejidos a los pulmones: el producto final del metabolismo tisular es ácido, lo que aumenta el contenido de iones de hidrógeno de la solución. Los iones de hidrógeno se combinan con bicarbonatos para formar agua y dióxido de carbono. El dióxido de carbono es absorbido por la hemoglobina, que contribuye a esta reacción reversible.
  • Transporte de óxido nítrico: El óxido nítrico es un compuesto vasodilatador. Esto ayuda a regular la respuesta vascular en momentos de estrés, como la inflamación.

Varias anomalías estructurales pueden conducir a cualquiera de los siguientes procesos patológicos [17] :

  • Anemia debido a la reducción de la vida útil de los glóbulos rojos o la disminución de la producción de células como la hemoglobina S, C y E.
  • Mayor afinidad por el oxígeno: los glóbulos rojos no liberan oxígeno inmediatamente en condiciones hipóxicas. Por lo tanto, la médula ósea debe producir más glóbulos rojos, lo que conduce al desarrollo de policitemia y.
  • Hemoglobina inestable: los glóbulos rojos se destruyen fácilmente por el estrés y se produce hemólisis con el posible desarrollo de ictericia.
  • Metahemoglobinemia : el hierro en la porción hemo de la hemoglobina se oxida fácilmente, lo que reduce la capacidad de la hemoglobina para unir oxígeno. Se produce más hemoglobina desoxigenada y la sangre se vuelve cianótica.

Literatura

  1. ↑ CDC. Investigación de Hemoglobinopatías . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (8 de febrero de 2019). Recuperado: 5 de mayo de 2019.
  2. ↑ Weatherall DJ, Clegg JB. Trastornos hereditarios de la hemoglobina: un creciente problema de salud mundial. Toro Órgano Mundial de la Salud. 2001;79(8):704-712.
  3. ↑ Hemoglobinopatías y talasemias . medicalassistantonlineprograms.org/ .
  4. ↑ Variantes de hemoglobina . Pruebas de laboratorio en línea . Asociación Estadounidense de Química Clínica (10 de noviembre de 2007). Consultado el 12 de octubre de 2008.
  5. ↑ Huisman THJ. Un programa de variantes de hemoglobina humana . Servidor de genes Globin . Universidad Estatal de Pensilvania (1996). Consultado el 12 de octubre de 2008.
  6. ↑ Weatherall DJ. La Nueva Genética y Práctica Clínica, Oxford University Press, Oxford 1991.
  7. ↑ Huisman T. H. La estructura y función de las hemoglobinas normales y anormales. En: Hematología Clínica de Bailliere, Higgs DR, Weatherall DJ (Eds), WB Saunders, Londres 1993. p.1.
  8. ↑ Natarajan K, Townes TM, Kutlar A. Trastornos de la estructura de la hemoglobina: anemia de células falciformes y anomalías relacionadas. En: Williams Hematology, 8th ed, Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. (Eds.), McGraw-Hill, 2010. p.ch.48.
  9. ↑ Eaton, William A. (1990). "Polimerización de hemoglobina de células falciformes". Avances en Química de Proteínas . 40 :63-279. DOI : 10.1016/S0065-3233(08)60287-9 . ISBN  9780120342402 . PMID2195851  ._ _
  10. ↑ Srivastava P, Kaeda J, Roper D, Vulliamy T, Buckley M, Luzzatto L. Anemia hemolítica grave asociada con el estado homocigoto para una variante de hemoglobina inestable (Hb Bushwick). Sangre. 1 de septiembre de 1995; 86 (5): 1977–82.
  11. ↑ 1 2 Percy MJ, Butt NN, Crotty GM, Drummond MW, Harrison C, Jones GL, et al. Identificación de variantes de hemoglobina con alta afinidad por el oxígeno en la investigación de pacientes con eritrocitosis. hematológico. 1 de septiembre de 2009;94(9):1321–2.
  12. ↑ Ibifiri Wilcox, Kevin Boettger, Lance Greene, Anita Malek, Lance Davis. Hemoglobina Kenia compuesta de cadenas de globina de fusión α y (A γβ), asociadas con la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal  (inglés)  // American Journal of Hematology. — 2009-01. — vol. 84 , edición. 1 . — págs. 55–58 . -doi : 10.1002/ ajh.21308 .
  13. ↑ J Buenaventura, A Riggs. Hemoglobina Kansas, una hemoglobina humana con una sustitución de aminoácido neutro y un equilibrio de oxígeno anormal  // Journal of Biological Chemistry. — 1968-03. - T. 243 , n. 5 . — S. 980–991 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1016/s0021-9258(18)93612-4 .
  14. ↑ 1 2 Nuevos comunicados de la Administración de Información de Energía (EIA), enero--febrero de 1994 . - Oficina de Información Científica y Técnica (OSTI), 1994-03-01.
  15. ↑ 1 2 Amer Wahed, Andrés Quesada, Amitava Dasgupta. Capítulo 4 - Hemoglobinopatías y talasemias  (Español)  // Hematología y Coagulación (Segunda Edición) / Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. — Prensa académica, 2020-01-01. — pág. 51–75 . — ISBN 978-0-12-814964-5 . -doi : 10.1016/ b978-0-12-814964-5.00004-8 .
  16. ↑ Jiwoo Ha, Ryan Martinson, Sage K Iwamoto, Akihiro Nishi. Hemoglobina E, malaria y selección natural  // Evolución, Medicina y Salud Pública. — 2019-01-01. - T. 2019 , n. 1 . — S. 232–241 . — ISSN 2050-6201 . -doi : 10.1093 / emph/eoz034 .
  17. ↑ BG Forget, H.F. Bunn. Clasificación de los trastornos de la hemoglobina  (inglés)  // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. — 2013-02-01. — vol. 3 , edición. 2 . — Pág. a011684–a011684 . - ISSN 2157-1422 . -doi : 10.1101/ cshperspect.a011684 .