La sinapsis inmunológica es un contacto entre una célula presentadora de antígeno (célula diana ) y un linfocito , como un linfocito T/B ( célula T) o un asesino natural (célula NK). Este contacto obtuvo su nombre de la sinapsis en el sistema nervioso , al que es estructuralmente similar [1] . La sinapsis inmunológica está formada por moléculas implicadas en la activación de las células T [2] . A veces, una sinapsis inmunológica se denomina grupo de activación supramolecular ( SMAC ) [3] .
La sinapsis inmunológica se compone de anillos concéntricos, cada uno de los cuales se compone de grupos de proteínas separadas entre sí . Tiene tres zonas:
Se ha demostrado que el modelo descrito de anillos concéntricos no ocurre en todas las sinapsis inmunológicas. Por ejemplo, la sinapsis entre una célula T y una célula dendrítica se organiza de manera diferente [8] [9] .
Las funciones principales de la sinapsis inmunológica incluyen la regulación de la activación de los linfocitos [10] , la transferencia del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y un fragmento de antígeno de una célula presentadora de antígeno a un linfocito [10] , así como la secreción dirigida de citocinas . o el contenido de gránulos líticos [10] . Se ha demostrado que la sinapsis inmunológica y el cilio primario tienen patrones de organización del citoesqueleto de actina muy similares , además, en ambos casos, el centrosoma se dirige hacia la estructura (sinapsis inmunológica o cilio primario), y su trabajo se basa en el uso de las mismas moléculas de transporte, incluyendo IFT20 , Rab8, Rab11. Los fundamentos de la homología estructural y funcional de la sinapsis inmunológica y el cilio primario se están estudiando activamente [11] [12] .
Cuando se forma un contacto entre una célula presentadora de antígeno y una célula T, LFA-1 de la región p-SMAC de la célula T y moléculas de adhesión no específicas como ICAM-1 o ICAM-2 en la célula presentadora de antígeno son los primeros en obrar recíprocamente. Una vez que se ha establecido el contacto entre la célula presentadora de antígeno y la célula T, la célula T puede comenzar a sobresalir por seudópodos y usarlos para "escanear" la superficie de la célula presentadora de antígeno en busca de un complejo MHC:antígeno específico [13]. ] [14] .
La formación de la sinapsis inmunológica propiamente dicha comienza cuando el receptor de células T (TCR) se une al complejo MHC:antígeno en la superficie de la célula presentadora de antígeno, después de lo cual se activan las vías de señalización en la célula T. Bajo la influencia de estas vías de señalización, la célula T se polariza debido a la reorientación del centrosoma hacia la futura sinapsis inmunológica. Los flujos simétricos de actina se precipitan hacia el anillo p-SNAP en formación. La acumulación y polarización de actina se ve facilitada por las interacciones entre TCR/ CD3 con integrinas y pequeñas GTPasas como Rac1 y Cdc42 . Estas interacciones activan grandes complejos multimoleculares que contienen WAVE (Scar), HSP300, ABL2 , SRA1 , NAP1 y otras proteínas, para que comiencen a interactuar con el complejo Arp2/3 , que estimula directamente la polimerización de actina . La actina acumulada y reorganizada promueve la agrupación de receptores de células T e integrinas. Por lo tanto, la formación de una sinapsis inmunológica se sustenta a sí misma mediante un mecanismo de retroalimentación positiva [1] .
Las células T CD4+ ( T-helpers ) y CD8 + ( T-killers ) pueden tener algunas diferencias en la formación de sinapsis inmunológicas. Por lo tanto, las células T CD8+ forman sinapsis más rápido porque su propósito es destruir rápidamente las células patógenas . Sin embargo, la formación de una sinapsis inmunológica puede tardar hasta 6 horas en total [13] [1] .
La formación de una sinapsis por parte de las células T CD8+ conduce a la destrucción de sus compañeros en la sinapsis inmunológica debido a la secreción de enzimas citolíticas . Las células T CD8+ contienen gránulos líticos específicos llenos de perforinas , granzimas , hidrolasas lisosomales como las catepsinas B , D y β-hexosaminidasa, y otras proteínas efectoras citolíticas. Después de entrar en la célula diana, estas proteínas inducen la apoptosis en ella [15] . La eficiencia de matar la célula objetivo depende de la fuerza de la señal del TCR. Incluso después de una señal débil o de corta duración del TCR , el centro organizador de microtúbulos (MTOC) se polariza hacia la sinapsis inmunológica, pero el contenido de los gránulos líticos no se libera, por lo que la célula diana no se destruye [16] .
Además de las células T CD8+, las sinapsis inmunológicas con propiedades citolíticas forman células NK. Primero, la proteína CD2 en la superficie de la célula NK reconoce el fragmento de carbohidrato CD15 en la superficie de la célula diana. Si las células NK del receptor inhibidor reconocen su antígeno en la célula diana, se suprimen los pasos posteriores en la formación de sinapsis inmunológica [17] . Si no hay señales inhibidoras , las interacciones adicionales (por ejemplo, CD96 y CD155 ) entre las células NK y las células diana contribuyen a la formación de fuertes enlaces entre LFA-1 y MAC1 [18] . Una vez que se establece el contacto entre dos células, los gránulos líticos de las células NK que contienen perforinas, granzimas y otras enzimas líticas se mueven a lo largo de los microtúbulos hasta el centrosoma, que también se mueve hacia la sinapsis inmunológica. Además, el contenido de los gránulos se libera y, como parte de las vesículas que contienen proteínas SNARE , se entregan a la célula diana [19] .
La sinapsis inmunológica en las células T fue descubierta por Abraham Kupfer en el Centro Nacional de Salud Judío en Denver en la década de 1990. El término "sinapsis inmunológica" fue acuñado por Michael Dustin, quien describió las nuevas estructuras en detalle. Daniel Davis y Jack Strominger describieron sinapsis inmunológicas en células NK casi al mismo tiempo [20] .