Asesinos naturales

Los asesinos naturales [1] , también asesinos naturales [2] , las células NK [1] ( en inglés  Natural killer cells, células NK ), son un tipo de linfocitos citotóxicos implicados en el funcionamiento de la inmunidad innata . Funcionalmente, las células NK son análogas a los linfocitos T citotóxicos ( T-killers ) de la inmunidad adaptativa de vertebrados . Las células NK proporcionan una respuesta a la infección con bacterias y virus intracelulares , destruyendo las células infectadas , y también participan en el trabajo de inmunidad antitumoral . A diferencia de otras células inmunes , las células NK reconocen las células infectadas sin la participación del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en su membrana , así como anticuerpos , por lo que la respuesta mediada por las células NK es muy rápida [3] [4] .

Características generales

Las células NK son una de las tres líneas celulares, junto con las células T y B , que se derivan de la célula progenitora común de las células linfoides . Las células NK se diferencian y maduran en la médula ósea , los ganglios linfáticos , el bazo , las amígdalas y el timo , desde donde ingresan al torrente sanguíneo [5] . Las células NK representan del 5% al ​​15% de las células mononucleares en el torrente sanguíneo y el bazo. Hay pocas células NK maduras en otros órganos linfoides , pero están presentes en grandes cantidades en el hígado y el endometrio del útero . Las células NK en el torrente sanguíneo son linfocitos grandes (10–12 μm de diámetro ) con numerosos gránulos azurófilos en el citoplasma . Al igual que otras células inmunitarias innatas, las células NK no expresan los numerosos receptores de antígenos que sí expresan las células T y B. En cambio, hay receptores en la superficie de las células NK que les permiten reconocer las células infectadas sin la participación del MHC, y los genes del receptor de las células NK no sufren reordenamientos durante la diferenciación celular. Entre las células sanguíneas, las células NK se pueden distinguir por la expresión de la glicoproteína CD56 y la ausencia del marcador de células T CD3 . En los humanos, la mayoría de las células NK en la sangre también expresan CD16 , lo que les permite reconocer las células cubiertas de anticuerpos [4] [1] .

Hay dos poblaciones de células NK que difieren en funciones y proporción de marcadores de membrana: células CD56 hi CD16 - y CD56 lo CD16 + , donde hi y lo indican niveles altos y bajos de expresión de marcador, respectivamente. Las células NK con baja expresión de CD56 predominan en la circulación (que representan del 90 % al 95 % de las células NK de la sangre), mientras que las células NK con alta expresión de CD56 predominan en el hígado, los ganglios linfáticos, el endometrio del útero y la decidua membrana fetal . Las células de la población CD56 lo CD16 + tienen una citotoxicidad pronunciada y secretan pequeñas citoquinas , mientras que las células de la población CD56 hi CD16- , por el contrario, secretan activamente interferón γ (INF-γ) y otras citoquinas [6] . Se ha demostrado que las células NK hepáticas están implicadas en el control de la fibrosis hepática [7] [8] .

Funciones

Las funciones principales de las células NK son destruir las células infectadas con virus o bacterias intracelulares, así como producir INF-γ, que activa los macrófagos y desencadena la destrucción de las células de los microorganismos fagocitados . El mecanismo de citotoxicidad de las células NK se parece al de las células T asesinas. Al igual que las células T asesinas, las células NK contienen gránulos citoplasmáticos que contienen proteínas que matan las células diana. Tras la activación de las células NK, estos gránulos experimentan exocitosis y liberan su contenido en el espacio extracelular cerca de las células diana. Una de las proteínas que componen los gránulos de las células NK, la perforina , facilita la entrada en la célula diana de otras proteínas de los gránulos, que se denominan granzimas . Las granzimas son enzimas del grupo de las serina proteasas que desencadenan una cascada de vías de señalización en la célula diana, lo que finalmente conduce a la muerte de la célula infectada por apoptosis . La perforina es un análogo del componente terminal del sistema del complemento C9 y polimeriza en la membrana de la célula diana, formando poros. Además de perforina y granzimas, los gránulos de células NK contienen aminas ( histamina , serotonina ), proteoglicanos ( sulfato de condroitina , heparina ), catecolaminas ( epinefrina , norepinefrina ), enzimas ( catepsinas , proteasas similares a la quimotripsina , fosfatasas ácidas ) y algunas hormonas peptídicas . Los gránulos maduros contienen granulosinas unidas a lípidos [9] [1] .

Al matar las células infectadas, las células NK destruyen los reservorios de infección en el cuerpo. En las primeras etapas de una infección viral, se produce la expansión (multiplicación) de las células NK, su activación bajo la acción de las interleucinas IL-12 e IL-15 , por lo que las células NK comienzan a destruir rápidamente las células infectadas incluso antes de que T -Los asesinos están activados. Las células NK también juegan un papel importante en las últimas etapas de una infección viral, matando aquellas células infectadas que escaparon de las células T asesinas mediante la regulación negativa del MHC clase I (MHC-I). Las células NK también pueden matar células malignas , que a menudo no expresan MHC-I en un nivel suficiente para ser reconocidas por otros linfocitos [9] .

En el proceso de citólisis causado por las células NK, hay varias etapas. En la primera etapa, la célula NK reconoce la célula diana y establece contacto con ella. En la segunda etapa, la célula NK se activa, y en la tercera etapa, inicia cascadas de señalización que conducen a la muerte de la célula diana en la cuarta etapa. El contacto entre la célula diana y la célula NK es una sinapsis inmunológica y se requieren iones de magnesio para establecer contacto . Durante la formación de una sinapsis inmunológica, las moléculas de adhesión interactúan , y luego los receptores activadores e inhibidores de las células NK interactúan con sus ligandos en la superficie de la célula diana. Cuando los receptores interactúan con los ligandos, las células NK se activan, como resultado de lo cual el contenido de los gránulos de células NK ingresa a la célula objetivo. Después de esta etapa, ya no es posible evitar la apoptosis de la célula diana, incluso si se rompe su contacto con la célula NK [10] .

INF-γ, producido por las células NK, aumenta la capacidad de los macrófagos para matar las bacterias que han engullido. El mismo papel lo juega el INF-γ secretado por las células T. Gracias a la interacción de las células NK y los macrófagos, el sistema inmunológico es capaz de contener la infección causada por bacterias intracelulares (por ejemplo, Listeria monocytogenes ) durante varios días o semanas hasta que las células T se unen a la lucha. El INF-γ producido por las células NK ubicadas en los ganglios linfáticos desencadena la diferenciación de las células T vírgenes en células T auxiliares T H 1. . Un número bajo de células NK aumenta la vulnerabilidad del cuerpo a infecciones causadas por virus o bacterias intracelulares. En ratones que carecen de células T, las células NK pueden mantener a raya tales infecciones durante algún tiempo, pero sin células T, los animales aún mueren [9] .

Aunque las células NK se consideran un componente de la inmunidad innata, tienen una serie de propiedades que son características de las células de inmunidad adaptativa: células T y B. Por lo tanto, las poblaciones individuales de células NK pueden experimentar una rápida expansión o reducción en número, además, las células NK forman una forma especial de memoria inmunológica , por lo que su respuesta a una invasión repetida de un patógeno se vuelve más rápida que durante el contacto inicial [11]. ] [12] . En ratones, se han descrito células NK de memoria que surgieron después de la infección con citomegalovirus de ratón , por lo que se desarrolla una respuesta adaptativa de las células NK [13] . Las células NK de memoria se encuentran en el hígado, el bazo, los pulmones , los riñones , los órganos linfoides y el torrente sanguíneo [2] . En humanos, en el caso de infecciones causadas por virus como el citomegalovirus humano, Orthohantavirus , virus Chikungunya , VIH , así como hepatitis viral , se pudo demostrar la expansión de la población de células NK portadoras del receptor activador NKG2C (KLRC2) [14] . Las células NK adaptativas que poseen este receptor pueden usarlo directamente para unirse a los antígenos peptídicos del citomegalovirus humano y luego experimentar activación, expansión y diferenciación, lo que anteriormente se describía solo en las células T [15] .

Receptores

El funcionamiento de las células NK está regulado por el equilibrio de las señales de los receptores activadores y los receptores inhibidores. Estos receptores reconocen ciertas moléculas en la superficie de otras células y desencadenan señales de activación o inhibición que activan o suprimen las células NK, respectivamente. Los receptores activadores estimulan las proteínas quinasas , que fosforilan a otros participantes en la cascada de señalización activadora, mientras que los receptores inhibidores, por el contrario, desencadenan fosfatasas que antagonizan a las quinasas . Los receptores activadores reconocen los ligandos de las células infectadas que deben destruirse, mientras que los receptores inhibidores reconocen los ligandos de la superficie de las células normales que no deben destruirse. El resultado final de la interacción de una célula NK con otra célula está determinado por qué señal tiene más peso: activadora o inhibidora. Los receptores activadores e inhibidores expresados ​​por las células NK son muy diversos incluso dentro de un mismo organismo, por lo que las células NK pueden reconocer células infectadas por diferentes patógenos. Los genes que codifican los receptores de células NK muestran un polimorfismo pronunciado , por lo que el repertorio de receptores en un organismo es muy diferente al de otro organismo [9] .

Las "colas" citoplasmáticas de los receptores activadores e inhibidores contienen motivos estructurales que están asociados con la activación o supresión de las vías de señalización que conducen a la secreción de citocinas y la activación o supresión de la citotoxicidad, respectivamente. Los receptores activadores contienen motivos conocidos como ITAM (del inglés immunoreceptor tyrosine-based Activation Motifs ). Los ITAM contienen residuos de tirosina que son fosforilados por quinasas tras la unión de un ligando a un receptor activador. Los ITAM fosforilados atraen otras cinasas, que se activan y fosforilan otras proteínas, lo que finalmente conduce al lanzamiento del programa citotóxico y la secreción de citocinas. Los ITAM se encuentran en "colas" citoplasmáticas y otros receptores de células inmunitarias. Para algunos receptores activadores, tanto la porción de unión al ligando extracelular como los ITAM son parte de la misma cadena polipeptídica , mientras que para otros, los ITAM son parte de una cadena polipeptídica separada. Los receptores inhibitorios contienen motivos ITIM (del inglés immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs ) en la parte citoplasmática. Estos motivos activan moléculas que bloquean las vías de señalización desencadenadas por la activación de los receptores. Cuando un receptor inhibidor se une a un ligando, los residuos de tirosina en los ITIM se fosforilan, lo que activa fosfatasas que desfosforilan algunas de las proteínas de señalización y lípidos fosforilados durante la cascada de activación. Como resultado, la señal de activación se bloquea. Al igual que los ITAM, los ITIM, además de los receptores inhibidores de células NK, se producen en otros receptores de células inmunitarias [16] .   

Activación de receptores

Los receptores activadores reconocen una amplia gama de ligandos, algunos de los cuales están presentes en la superficie de las células normales, pero la mayoría de los cuales son exclusivos de las células infectadas y malignas. Uno de los numerosos grupos de receptores activadores de células NK se llama KIR del inglés.  receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas , ya que contienen un dominio de inmunoglobulina . Otro grupo importante de receptores activadores son las lectinas tipo C y, como todas las lectinas , tienen la capacidad de unirse a fracciones de carbohidratos . Algunos receptores activadores pueden unirse a moléculas MHC-I, lo que es más característico de los receptores inhibidores, y se desconoce el significado funcional de la interacción de los receptores activadores con MHC-I. El receptor activador NKG2D se une a proteínas similares a MHC-I, que están presentes solo en células infectadas y malignas, pero no en células normales. Otro receptor activador de células NK, CD16 (también conocido como FcγRIIIA), tiene una afinidad débil por los anticuerpos IgG . A través de este receptor, las células NK pueden interactuar con las células recubiertas de anticuerpos (esta vía de acción de las células NK se denomina citotoxicidad mediada por anticuerpos) [17] .

Receptores inhibidores

La mayoría de las células NK expresan receptores inhibidores que reconocen las moléculas MHC-I presentes en la superficie de todas las células sanas normales que tienen un núcleo . Muy a menudo, las células infectadas con virus o patógenos intracelulares dejan de expresar MHC-I. Los receptores de células NK que reconocen MHC-I son fundamentalmente diferentes de los receptores de células T que interactúan con MHC-I. Los receptores inhibitorios más numerosos sobre las células NK pertenecen al grupo de los KIR y reconocen una amplia gama de moléculas MHC de clase I. Muchos receptores inhibidores son lectinas (p. ej., el receptor heterodimérico CD94 /NKG2A) . La tercera familia más grande de receptores inhibidores de células NK son los LIR (del inglés  leucocyte immunoglobulin-like receptors ). Estos receptores, como los KIR, tienen un dominio de inmunoglobulina y se unen a las moléculas MHC-I, pero con menor afinidad que los KIR. Los LIR se expresan más en las células B que en las células NK [18] .

Historia del estudio

Las células NK fueron las primeras células linfoides de inmunidad innata descritas y mejor estudiadas. El descubrimiento de un grupo único de linfocitos con citotoxicidad "natural" o "espontánea" (de ahí el nombre de "asesinos naturales") en ratones fue realizado por Rolf Kiessling y  Hugh Pross en 1975  [ 19] , y en humanos fueron descubiertos por Hugh Pross y Mikael Jondal en el mismo año [20] [21] En 1980, las células NK se aislaron mediante centrifugación en gradiente y se estudiaron por primera vez mediante microscopía [22 ] .  

Importancia clínica

Las células NK son dianas atractivas para su uso en la inmunoterapia contra el cáncer . Algunas características de las células NK las hacen más prometedoras en la inmunoterapia contra el cáncer que las células T. Con la introducción de las células NK, el desarrollo de la reacción " injerto contra huésped " está casi excluido , además, las células NK prácticamente no tienen efecto citotóxico en las células normales, lo que reduce la probabilidad de efectos secundarios de la inmunoterapia. Sin embargo, es muy difícil obtener células NK en cantidades suficientes para la terapia, lo que complica mucho su uso con fines médicos [2] .

Notas

1. ↑ 1 2 3 4 Yarilin, 2010 , pág. 149.
2. ↑ 1 2 3 Borobova E. A., Zheravin A. A. Natural killers in cancer immunotherapy  // Siberian journal of oncology. - 2018. - T. 17 , N º 6 . - S. 97-104 . -doi : 10.21294 / 1814-4861-2018-17-6-97-104 .
3. ↑ Vivier E. , Raulet DH , Moretta A. , Caligiuri MA , Zitvogel L. , Lanier LL , Yokoyama WM , Ugolini S. ¿Inmunidad innata o adaptativa? El ejemplo de las células asesinas naturales.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2011. - 7 de enero ( vol. 331 , núm. 6013 ). - P. 44-49 . -doi : 10.1126 / ciencia.1198687 . —PMID 21212348 .
4. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. sesenta y cinco.
5. ↑ Iannello A. , Debbeche O. , Samarani S. , Ahmad A. Respuestas de células NK antivirales en la infección por VIH: I. Los genes del receptor de células NK como determinantes de la resistencia al VIH y la progresión al sida.  (Inglés)  // Revista de biología de leucocitos. - 2008. - julio ( vol. 84 , no. 1 ). - P. 1-26 . -doi : 10.1189/ jlb.0907650 . —PMID 18388298 .
6. ↑ Yarilin, 2010 , pág. 150.
7. ↑ Hudspeth K. , Donadon M. , Cimino M. , Pontarini E. , Tentorio P. , Preti M. , Hong M. , Bertoletti A. , Bicciato S. , Invernizzi P. , Lugli E. , Torzilli G. , Gershwin ME , Mavilio D. Las células NK CD56 (brillantes)/CD16 (negativas) residentes en el hígado humano se retienen dentro de los sinusoides hepáticos a través de la participación de las vías CCR5 y CXCR6.  (Inglés)  // Revista de autoinmunidad. - 2016. - Enero ( vol. 66 ). - P. 40-50 . -doi : 10.1016/ j.jaut.2015.08.011 . — PMID 26330348 .
8. ↑ Fasbender F. , Widera A. , Hengstler JG , Watzl C. Células asesinas naturales y fibrosis hepática.  (inglés)  // Fronteras en inmunología. - 2016. - Vol. 7 . - P. 19-19 . -doi : 10.3389/ fimmu.2016.00019 . —PMID 26858722 .
9. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman y Pillai, 2015 , pág. 66.
10. ↑ Yarilin, 2010 , pág. 160.
11. ↑ Rölle A. , Pollmann J. , Cerwenka A. Memoria de infecciones: un rol emergente para las células asesinas naturales.  (Inglés)  // PLoS Patógenos. - 2013. - Vol. 9 , núm. 9 _ - P.e1003548-1003548 . -doi : 10.1371 / journal.ppat.1003548 . — PMID 24086127 .
12. ↑ Pyzik M. , Vidal SM Células asesinas naturales: las células NK pasean por el carril de la memoria.  (Inglés)  // Inmunología y Biología Celular. - 2009. - mayo ( vol. 87 , n. 4 ). - pág. 261-263 . -doi : 10.1038/ icb.2009.10 . — PMID 19290015 .
13. ↑ Sun JC , Beilke JN , Lanier LL Características inmunitarias adaptativas de las células asesinas naturales.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2009. - 29 de enero ( vol. 457 , no. 7229 ). - Pág. 557-561 . -doi : 10.1038/ naturaleza07665 . — PMID 19136945 .
14. ↑ Gumá M. , Angulo A. , Vilches C. , Gómez-Lozano N. , Malats N. , López-Botet M. Huella de la infección por citomegalovirus humano en el repertorio de receptores de células NK.  (Inglés)  // Sangre. - 2004. - 1 de diciembre ( vol. 104 , no. 12 ). - Pág. 3664-3671 . -doi : 10.1182 / sangre-2004-05-2058 . — PMID 15304389 .
15. ↑ Hammer Q. , Rückert T. , Borst EM , Dunst J. , Haubner A. , ​​Durek P. , Heinrich F. , Gasparoni G. , Babic M. , Tomic A. , Pietra G. , Nienen M. , Blau IW , Hofmann J. , Na IK , Prinz I. , Koenecke C. , Hemmati P. , Babel N. , Arnold R. , Walter J. , Thurley K. , Mashreghi MF , Messerle  Romagnani C.,M. (Inglés)  // Nature Immunology. - 2018. - mayo ( vol. 19 , n. 5 ). - P. 453-463 . -doi : 10.1038/ s41590-018-0082-6 . — PMID 29632329 .
16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 68-69.
17. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 66-67.
18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 67.
19. ↑ Kiessling R. , Klein E. , Pross H. , Wigzell H. Células asesinas "naturales" en el ratón. II. Células citotóxicas con especificidad por células de leucemia de Moloney de ratón. Características de la célula asesina.  (Inglés)  // Revista europea de inmunología. - 1975. - Febrero ( vol. 5 , no. 2 ). - pág. 117-121 . -doi : 10.1002/ eji.1830050209 . —PMID 1086218 .
20. ↑ Pross HF , Jondal M. Linfocitos citotóxicos de donantes normales. Un marcador funcional de linfocitos no T humanos.  (Inglés)  // Inmunología Clínica y Experimental. - 1975. - Agosto ( vol. 21 , no. 2 ). - pág. 226-235 . — PMID 810282 .
21. ↑ Jondal M. , Pross H. Marcadores de superficie en linfocitos b y t humanos. VI. Citotoxicidad frente a líneas celulares como marcador funcional de subpoblaciones de linfocitos.  (Inglés)  // Revista Internacional de Cáncer. - 1975. - 15 de abril ( vol. 15 , no. 4 ). - Pág. 596-605 . -doi : 10.1002 / ijc.2910150409 . — PMID 806545 .
22. ↑ Timonen T. , Saksela E. Aislamiento de células NK humanas mediante centrifugación en gradiente de densidad.  (inglés)  // Revista de métodos inmunológicos. - 1980. - vol. 36 , núm. 3-4 . - pág. 285-291 . - doi : 10.1016/0022-1759(80)90133-7 . —PMID 7430655 .

Literatura

• Yarilin A. A. Inmunología. - M. : GEOTAR-Media, 2010. - 752 p. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Inmunología Celular y Molecular  . - Filadelfia: Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .

sitios temáticos	FMA
diccionarios y enciclopedias	Britannica (en línea)
En catálogos bibliográficos	J9U : 987007543572105171 LCCN : sh85072328