La inmunotoxicología es una disciplina, rama de la toxicología que estudia el efecto de los xenobióticos sobre el sistema inmunológico . En el marco de la inmunotoxicología, dichas secciones se distinguen como inmunotoxicología general, especial e industrial. En general, la diferenciación de esta dirección corresponde a las principales secciones de toxicología.
La dirección científica que estudia el efecto de los xenobióticos en la resistencia inespecífica del cuerpo y el sistema inmunológico , la inmunotoxicología, se ha formado en los últimos 30 años. En 1978, se publicó el primer número de la revista Immunopharmacology and Immunotoxicology en el Reino Unido , seguido de la revista Immunotoxicology en 2004. Sin embargo, los artículos sobre inmunotoxicología aparecieron en varias revistas (principalmente inmunología) mucho antes. Desde 1979, la palabra "inmunotoxicología" se ha utilizado en la literatura internacional , resumiendo nuevos conceptos y resultados de investigaciones que se publican en Annals of the New York Academy of Sciences .
En el mismo año, tiene lugar el primer intento de cambiar la inmunotoxicología de la inmunología a la toxicología, y este cambio finaliza con el pleno reconocimiento de la inmunotoxicología como un campo de la toxicología (Descotes J., 2004) [1] ). En 1986 se publicó la primera monografía fundamental sobre inmunotoxicología de fármacos y sustancias químicas tóxicas (Descotes J., 1986) [2] . Las ediciones segunda y tercera de este libro se publicaron en 1988 y 2004, respectivamente [3] .
En la Sociedad Internacional de Toxicología, la Sección de Inmunotoxicología está dirigida por RJ Smialowicz. I. Kimber, un conocido inmunotoxicólogo que se ocupa de la toxicoalergología, trabaja en Manchester (Gran Bretaña), en Rusia, esta dirección está siendo desarrollada por P. F. Zabrodsky .
El tema de la inmunotoxicología es el estudio del efecto sobre el estado inmunitario de sustancias químicas tóxicas, así como de agentes farmacológicos y agentes biológicos (Zabrodsky P.F., 1998 [4] , [5] (inaccesible link) , 2002 [6] ; Descotes J ., 1986, [7] , 2004, [8] ) En este caso, el daño al sistema inmunológico puede ser tanto el resultado de la acción directa como indirecta de los xenobióticos y/o sus metabolitos . Además, los xenobióticos (o sus metabolitos) pueden desarrollar una reacción inmunitaria con formación de anticuerpos . También se debe señalar la posibilidad de modificación de compuestos tóxicos, como resultado de lo cual adquieren las propiedades de un antígeno . También es posible formar anticuerpos contra el complejo tóxico -antígeno (Zabrodsky P.F., 1998, Sullivan JB, 1989).
El estudio del efecto de los xenobióticos sobre la homeostasis inmune es uno de los problemas más urgentes de la toxicología. Esto se debe, en primer lugar, a la importante contaminación ambiental por diversos compuestos que alteran las respuestas inmunitarias (por daño a los inmunocitos y otras células sanguíneas) y provocan diversas enfermedades; en segundo lugar, con la necesidad de corregir las violaciones del estado inmunológico tanto en el caso de intoxicaciones crónicas como intoxicaciones agudas , accidentes en plantas químicas, violación de las normas de seguridad en el trabajo, en el hogar, durante el transporte, almacenamiento y destrucción de existencias de sustancias tóxicas ( Zabrodsky P. F. ., 2002 [9] , 2007 [10] ).
Los datos sobre el efecto de los tóxicos en el sistema inmunológico son tanto de importancia teórica, que revelan mecanismos desconocidos para la regulación de la inmunogénesis, como prácticos, que nos permiten revisar las concentraciones máximas permisibles de varios compuestos químicos, para llevar a cabo una prevención y un tratamiento con base científica. Numerosas enfermedades infecciosas , alérgicas , derivadas de intoxicaciones agudas y crónicas con sustancias tóxicas, enfermedades autoinmunes y oncológicas como resultado de la disfunción del sistema inmunológico.
La inmunotoxicidad es la propiedad de los xenobióticos de provocar la supresión de las reacciones inmunitarias, la manifestación de reacciones de hipersensibilidad (tipos inmediatos o retardados) o reacciones autoinmunes. Las posibilidades de materializar el efecto inmunotóxico (inmunotrópico) de los xenobióticos son muy diversas. Al considerar su influencia sobre la resistencia inespecífica y el sistema inmunológico a nivel del cuerpo, es necesario notar la estrecha conexión entre la acción de los tóxicos sobre estos sistemas y la función del sistema nervioso central y el sistema endocrino . Así, el efecto indirecto de los xenobióticos a través de los sistemas nervioso central y endocrino se combina con el efecto directo de los xenobióticos sobre los factores de resistencia no específicos del organismo, los sistemas morfológicos y funcionales del sistema inmunitario.
Cuando los xenobióticos actúan sobre células inmunocompetentes y otras células implicadas en la respuesta inmunitaria, son posibles las siguientes opciones: exposición a través de los sistemas nervioso y endocrino central y periférico, en particular, debido a la aplicación de los efectos de diversos mediadores ( acetilcolina , catecolaminas , neuropéptidos, etc.), y también las acciones de las hormonas de la pituitaria , adrenal , tiroides y otros órganos endocrinos; efecto directo del tóxico sobre los inmunocitos; acción de los productos de biotransformación (en el hígado , pulmones , piel , linfocitos ) acción inmunotrópica de una sustancia tóxica como antígeno; la interacción de un tóxico, que es un hapteno, con proteínas para formar un complejo que actúa sobre los inmunocitos y otras células involucradas en la respuesta inmune como un antígeno; la acción de un xenobiótico como tolerógeno (en este caso, el tóxico anula o reduce la ejecución de respuestas inmunes humorales o celulares).
Al considerar el efecto de las sustancias tóxicas sobre las células inmunocompetentes (y otras células involucradas en la respuesta inmune) a nivel celular y subcelular, se deben distinguir los siguientes mecanismos principales (Zabrodsky P.F., 1998, 2002) iniciación de la peroxidación lipídica de las membranas celulares por un tóxico, en particular, por inactivación de enzimas antioxidantes y vitaminas (superóxido dismutasa, catalasa, peroxidasa, glutatión transferasa, glutatión peroxidasa, alfa-tocoferol, beta-caroteno, vitaminas E, A, C); conexión de hidrocarburos clorados poliaromáticos (dibenzparadioxinas, dibenzfuranos) con el receptor Ah del citosol de la membrana del inmunocito con posterior entrada en el núcleo celular e interacción con el ADN ; la acción de mediadores y hormonas de los sistemas nervioso y endocrino central y periférico sobre los receptores de la membrana de los inmunocitos; inactivación de enzimas del citosol y la membrana de los linfocitos (acetilcolinesterasa, coenzimas del sistema piruvato oxidasa, etc.), así como enzimas del sistema de respiración tisular en las mitocondrias de los inmunocitos; inducción o inhibición de la síntesis de monooxigenasas dependientes de P-450, localizadas principalmente en células asesinas naturales y linfocitos T ; impacto en la membrana celular, su daño con la posterior formación de autoanticuerpos que interactúan con el inmunocito.
En el proceso de inmunogénesis, los xenobióticos pueden afectar a diversos inmunocitos y sus precursores hasta llegar a la célula madre hematopoyética pluripotente.
Cuando los macrófagos, las células T (células Th2) y los linfocitos B interactúan , lo que resulta en la formación de anticuerpos dependientes de T (síntesis de inmunoglobulinas por parte de las células plasmáticas en las que se diferencian los linfocitos B), los xenobióticos pueden afectar tanto a las células involucradas en esta cooperación como a en su producción de varias citoquinas (factores de necrosis tumoral, interferones , interleucinas ) por macrófagos y linfocitos Th2, como resultado de lo cual disminuye la síntesis de inmunoglobulinas de varias clases, y en reacciones de hipersensibilidad, se induce la producción de inmunoglobulinas de clase E. Los xenobióticos pueden afectar principalmente a los linfocitos T, la mayoría de los xenobióticos (Zabrodsky P.F., 2007); (Descotes J., 1986, 2004), algunos inmunosupresores ( rapamicina ) ( metanol , formaldehído , ácido fórmico ) [11] , [12] , [13] , una serie de agentes farmacológicos ( metotrexato ), relacionados con inmunosupresores ( inmunosupresores ) , capaz de afectar a los linfocitos B y células plasmáticas, reduciendo su producción de inmunoglobulinas .
El efecto de los xenobióticos sobre el mecanismo de realización de la inmunidad celular, llevado a cabo por los linfocitos T citotóxicos (T-killers) con la participación de los linfocitos Th2, es diverso. Su violación puede estar asociada a la acción del tóxico sobre la absorción, procesamiento, presentación del mismo con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II a los linfocitos Th1- productores de γ-interferón y otras citoquinas , sobre los precursores de las células T-killer, linfocitos T reguladores , la función de los T-asesinos que llevan a cabo una reacción citotóxica. La causa de los estados de inmunodeficiencia secundaria (incluidos los posteriores a la intoxicación) puede ser el daño a la estructura del ADN de los linfocitos y/o los procesos de reparación del ADN bajo la influencia de metabolitos endógenos o agentes farmacológicos, y el deterioro del funcionamiento de los inmunocitos puede deberse a la inferioridad de los procesos de reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas , ya que en estos procesos intervienen las mismas enzimas que en la reparación del ADN (Zabrodsky P. F., 2002).
Así, la inmunotoxicidad de los xenobióticos puede considerarse en varios niveles de integración corporal: sistemas y órganos, celular, subcelular y molecular. Además, debe tenerse en cuenta que la implementación de los efectos inmunotrópicos de los tóxicos ocurre en varias etapas de la inmunogénesis, así como en el proceso de cooperación celular durante la inducción de respuestas inmunes humorales o celulares. Dependiendo del cambio predominante en la resistencia inespecífica del organismo, las respuestas inmunitarias humoral y celular o las características de su daño combinado, se pueden distinguir varios tipos de trastornos de la resistencia inespecífica del organismo y del estado inmunitario (Zabrodsky P.F., 1998, 2002, 2007; Descotes J., 1986, 2004).
Por regla general, los xenobióticos inhiben en cierta medida la resistencia inespecífica del organismo, las respuestas inmunitarias humorales y celulares. Al mismo tiempo, no se excluyen varias reacciones de hipersensibilidad (tipos 1-5, cuando aumentan ciertas reacciones del sistema inmunológico). Estas reacciones, así como la supresión de la respuesta inmune, pueden ser una manifestación de la inmunotoxicidad de los xenobióticos. Las variantes son posibles cuando uno de los componentes que proporciona homeostasis inmune aumenta con la supresión de otros.
Los xenobióticos provocan principalmente reacciones alérgicas de contacto y respiratorias . Los alérgenos de contacto activan los linfocitos Th1 que, con la ayuda de citoquinas ( IL-2 , interferón γ , factor de necrosis tumoral β , etc.), reclutan macrófagos y monocitos para implementar una reacción de hipersensibilidad de tipo IV (hipersensibilidad de tipo retardado). Esta reacción involucra células de Langerhans y queratinocitos . Además, los alérgenos de contacto , al producir IL-2 , γ-interferón y factor de necrosis tumoral-β , inhiben la síntesis de IgE . Los alérgenos respiratorios , al actuar sobre los linfocitos Th2 , activan su producción de IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-10 , que promueven la síntesis de IgE por parte de las células plasmáticas . Estas inmunoglobulinas localizadas en los mastocitos , al interactuar con antígenos ( alérgenos ), provocan una reacción alérgica respiratoria (reacción de hipersensibilidad tipo I) (Kimber I., 1996).
Los agentes farmacológicos pueden causar intolerancia a los medicamentos causada por reacciones alérgicas de tipo I, II, III al combinarse con varios componentes del cuerpo (en particular, con células sanguíneas) y pasar de un hapteno a un antígeno completo . Al interactuar con las células sanguíneas , se forman anticuerpos citotóxicos y se realizan por una reacción alérgica de tipo II. Los fármacos , al unirse a las proteínas séricas , pueden provocar reacciones III, debido a la formación de inmunocomplejos .
Los xenobióticos pueden causar reacciones autoinmunes (procesos autoinmunes y enfermedades autoinmunes) [1] relacionadas con la inmunotoxicidad. Varios autores las describen como reacciones de hipersensibilidad tipo V. Por lo tanto, es posible una reacción de tipo V ( autosensibilización debido a anticuerpos) cuando los anticuerpos (xenobióticos) interactúan con componentes clave de la superficie celular (por ejemplo, con un receptor hormonal , que conduce a la activación celular) (Zabrodsky P. F., 2002, 2007) ; Descotes J., 2004).