El complejo promotor de la anafase ( APC ), también llamado ciclosoma , es un gran compuesto proteico que desempeña un papel fundamental en la activación de la anafase de la mitosis . Funcionalmente, el complejo de estimulación de la anafase es una ligasa de ubiquitina y cataliza las reacciones de unión de moléculas de ubiquitina a varias proteínas diana, que finalmente se someten a proteólisis [2] .
Alrededor de 11 a 13 subunidades están asignadas en la estructura del complejo de estimulación de la anafase . El núcleo del complejo consta de la subunidad culina ( Apc2 ) y el dominio RING (Apc11), al que se une la enzima conjugadora de ubiquitina (E2). El funcionamiento del complejo está regulado por la adición de una subunidad activadora en el momento adecuado del ciclo celular. Dos activadores principales, Cdc20 y Cdh1, aseguran la interacción del complejo con las proteínas diana [1] .
Uno de los objetivos clave del complejo de estimulación de la anafase es la proteína securina , cuya destrucción conduce a la liberación de separasa , una enzima proteolítica que asegura la eliminación de la cohesión de las cromátidas hermanas . Al final de esta cadena de reacciones, las cromátidas separadas divergen hacia los polos opuestos de la célula en división . El segundo objetivo clave del complejo de estimulación de la anafase son las ciclinas mitóticas , cuya degradación conduce a la finalización de la mitosis y la citocinesis [1] . Finalmente, después del final de la división mitótica durante la fase G1 , el complejo APC inhibe la actividad de las quinasas dependientes de ciclina mediante la destrucción proteolítica de las ciclinas S y M.
La regulación de la actividad del complejo APC se basa en el principio de retroalimentación negativa . En este caso, se puede rastrear la relación entre la actividad de las quinasas dependientes de ciclina ( ing. Cdk ) y la actividad del complejo que estimula la anafase ( ing. APC ). A partir de la anafase de la mitosis y hasta el final de la fase G1 , el complejo APC se encuentra en estado activo, lo que pone a las quinasas dependientes de ciclina en estado inactivo. Al final de la fase G1 , por el contrario, se activan las quinasas dependientes de ciclina, que desactivan el complejo APC y regulan el curso posterior del ciclo celular hasta el comienzo de una nueva anafase [3] .
Se ha establecido que la desregulación del ciclo celular en fibroblastos humanos durante la infección por citomegalovirus está asociada con la inactivación del complejo APC y la acumulación de sus sustratos [4] .
La proteína Cdc20 ( ing. proteína del ciclo de división celular 20 - "proteína del ciclo celular 20") activa el complejo APC durante la transición de una célula en división de la metafase a la anafase. Sucede de la siguiente manera. En la etapa de metafase, el complejo ciclina-quinasa M-Cdk transforma el núcleo del complejo APC por fosforilación. Como resultado de este cambio conformacional , aumenta la probabilidad de unión del activador Cdc20. Como resultado, el complejo APC Cdc20 activado adquiere actividad de ubiquitina ligasa y ubiquitina sus objetivos principales, la securina y las ciclinas mitóticas [1] .
Securin (uno de los principales objetivos de APC Cdc20 ) es una proteína inhibidora que mantiene la enzima separasa en su estado inactivo. Como resultado de la reacción de ubiquitinación, la securina se destruye y la separasa liberada al mismo tiempo destruye la cohesina . Después de la degradación de la cohesina, que proporciona cohesión a las cromátidas hermanas, los cromosomas se separan y divergen hacia los polos de división celular [5] .
La ubiquitinación y, como resultado, la destrucción de las ciclinas mitóticas (otro objetivo importante de APC Cdc20 ) desencadena una cadena de retroalimentación negativa. Se parece a esto. El complejo de ciclina quinasa M-Cdk activa el complejo de ubiquitina ligasa APC Cdc20 , que destruye intencionalmente las ciclinas mitóticas, lo que conduce a la degradación del complejo de ciclina quinasa M-Cdk, es decir, la cadena de reacciones conduce a la destrucción del activador original de esta cadena Pero, dado que la actividad de APC Cdc20 depende del complejo M-Cdk, la inactivación de la ciclina quinasa M-Cdk da como resultado la inactivación de APC Cdc20 . Como resultado, APC Cdc20 se desactiva al final de la mitosis [1] .
En todas las células eucariotas [~ 1] , tras la transición a la fase G 1 , se hace necesario evitar la reactivación de las quinasas dependientes de ciclina para garantizar un crecimiento celular estable antes de entrar en el siguiente ciclo celular. La inhibición de la actividad de las quinasas dependientes de ciclinas durante la fase G1 se logra al menos de tres formas: una disminución del nivel de expresión de los genes de ciclinas, la actividad de los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas y la actividad del complejo APC. , que proporciona la destrucción proteolítica de las ciclinas S y M. La proteína Cdh1 actúa como activador del complejo APC durante la fase G1 [3] .
La proteína Cdh1 ( Cdc20-homólogo 1 - "Cdc20-homólogo 1") activa el complejo APC en las etapas finales de la mitosis y al comienzo de la fase G 1 . Esto no requiere un cambio conformacional del complejo APC, como en el caso de la activación que involucra a Cdc20. Sin embargo, las condiciones para la formación del complejo APC Cdh1 activo son: desactivación de quinasas dependientes de ciclina y liberación de la proteína Cdc20 del complejo APC Cdc20 . Ambas condiciones se alcanzan al final de la mitosis, lo que explica la activación del complejo APC Cdh1 correspondiente en el tiempo . APC Cdh1 realiza sus funciones antes del inicio de la fase S del ciclo celular [3] .
Al final de la fase G 1 , aumenta la concentración de G 1 /S-ciclinas, que no son reconocidas por el complejo APC Cdh1 . Los complejos emergentes de ciclina-quinasa G 1 /S-Cdk fosforilan Cdh1 y, por lo tanto, desactivan el complejo APC Cdh1 , después de lo cual el complejo APC permanece en un estado inactivo hasta la anafase de la mitosis [3] .
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